WSTĘP

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B jest rozprzestrzenione na całym świecie i do niedawna stanowiło jedną z częstych komplikacji leczenia dzieci z chorobami nowotworowymi. Chemioterapia wywołuje często immunosupresję, co także sprzyja zakażeniom. Pacjenci otrzymują wielokrotne przetoczenia różnych składników krwi, co może być potencjalnym czynnikiem ryzyka, bowiem do zakażenia dochodzi poprzez krew oraz podczas kontaktu uszkodzonej skóry i błon śluzowych. Dlatego też inwazyjne procedury, niewłaściwe przechowywanie sterylnych materiałów, kontakt osoba-osoba mogą zwiększać ryzyko zakażenia [1].

U pacjentów z obniżoną odpornością zakażenia często przebiegają w postaci subklinicznej, a w przypadku wirusa wątroby typu B wiąże się to z przewlekłym nosicielstwem [2]. U części pacjentów dochodzi do eliminacji wirusa, natomiast u większości rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby. Stan ten zwiększa ryzyko marskości i niewydolności wątroby, pierwotnego raka wątroby i rozwoju złośliwego zapalenia wątroby w czasie, kiedy po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego odpowiedź immunologiczna ustroju polepsza się. Dlatego też tak ważna jest właściwa immunoprofilaktyka wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Szczepienia przeciw wzw B w Polsce wprowadzono w latach 1989-1990. Początkowo obejmowały one noworodki i niemowlęta urodzone przez kobiety zakażone HBV oraz uczniów szkół medycznych, studentów akademii medycznych i pracowników ochrony zdrowia. Od 1993 roku szczepieniami objęto również osoby z grup wysokiego ryzyka zakażenia. Powszechną profilaktykę wprowadzono w latach 1994-1996 (w zależności od miejsca zamieszkania). Obecnie dzieci z defektem układu odpornościowego należą do grupy osób, w której szczepienia są obowiązkowe [3].

Celem badania było określenie modelu skutecznej profilaktyki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u dzieci leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej.

MATERIAŁ I METODY

Retrospektywnej analizie poddano grupę 66 dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, które były leczone w Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej w Zabrzu w latach 1995-2003. Wśród nich było 37 chłopców i 29 dziewczynek. Immunofenotypowo ALL-T komórkowa wystąpiła u 14 pacjentów, u pozostałych komórki limfoblastyczne wywodziły się z komórek prekursorowych B. Średni wiek pacjentów wynosił 6 lat i 7 miesięcy, najmłodszy pacjent miał 18 miesięcy, a najstarszy 18 lat.

Na początku leczenia u pacjentów oznaczano markery zapalenia wątroby typu B: stężenie przeciwciał anty-HBs oraz obecność antygenu HBs za pomocą komercyjnie dostępnych testów ELISA. Za ochronne uznawano stężenie przeciwciał anty-HBs>100 IU/ml.

U dzieci stosowano profilaktykę czynną i bierną. Profilaktykę czynną przeprowadzano przy użyciu standardowej lub podwójnej (po rozpoznaniu choroby nowotworowej) dawki szczepionki, a następnie powtarzano ją po 1, 2 i 6 miesiącach. Pacjenci, u których mimo zastosowanej profilaktyki nie osiągnięto wymaganego ochronnego stężenia przeciwciał, byli immunizowani dodatkowymi dawkami szczepionki. Natomiast podczas profilaktyki biernej podawano preparat immunoglobuliny ludzkiej przeciw HBsAg. Profilaktyka ta była stosowana jednorazowo przy rozpoznaniu choroby nowotworowej, głównie u dzieci, które wcześniej nie były szczepione.

Pacjentów podzielono na grupy w zależności od profilaktyki czynnej przed rozpoznaniem choroby. Grupę I stanowiło 22 dzieci, które przebyły pełny lub częściowy cykl szczepień przed rozpoznaniem choroby. Grupę II stanowiło 44 dzieci, które nie były szczepione przed rozpoznaniem choroby. U jednego pacjenta z tej grupy stwierdzono antygenemię HBs przy rozpoznaniu choroby. Pacjenta wykluczono z dalszych analiz.

W analizie statystycznej do porównania grup badanych zastosowano nieparametryczny dwustronny dokładny test Fishera. Poziom istotności p<0,05 uznawany jest w tej metodzie za znamienny statystycznie.

WYNIKI

U wszystkich dzieci z grupy I stosowano profilaktykę czynną przed rozpoznaniem choroby. Trzynaścioro dzieci z tej grupy było poddane dodatkowym szczepieniom biernym i czynnym, natomiast u pozostałych 9 nie stosowano dalszej profilaktyki.

Na początku leczenia ochronne stężenie przeciwciał stwierdzono u 13 dzieci (59%). Ze względu na opóźnione otrzymanie wyniku stężenia przeciwciał u pięciorga zastosowano dodatkową profilaktykę – jedno dziecko otrzymało szczepienie oraz przeciwciała anty-HBs po postawieniu diagnozy, natomiast u pozostałej czwórki pacjentów zastosowano tylko profilaktykę czynną. U każdego z pięciorga dzieci przy zakończeniu leczenia odnotowano utrzymywanie się ochronnego stężenia przeciwciał. Ośmioro dzieci z ochronnym stężeniem immunoglobulin stwierdzonym na początku choroby nie poddano dodatkowej profilaktyce. U siedmiorga z nich przy zakończeniu leczenia nadal utrzymywało się stężenie przeciwciał >100 IU/ml, natomiast u jednego dziecka odnotowano spadek tej wartości <100 IU/ml.

U dziewięciorga dzieci przy postawieniu diagnozy nie stwierdzono ochronnego stężenia przeciwciał. Jeden pacjent nie był poddany dodatkowej profilaktyce – przy zakończeniu leczenia wykryto u niego stężenie przeciwciał anty-HBs >100 IU/ml. Pozostałe 8 dzieci poddano dodatkowej profilaktyce, u 6 odnotowano ochronne stężenie immunoglobulin anty-HBs przy zakończeniu leczenia (dwoje otrzymało zarówno profilaktykę czynną, jak i bierną, a czworo tylko profilaktykę czynną). Dwóm pacjentom, u których stosowano profilaktykę czynną, nie udało się uzyskać ochronnego stężenia przeciwciał również po zakończeniu leczenia.

Analiza statystyczna wykazała, że na osiągnięcie ochronnego stężenia przeciwciał u pacjentów z tej grupy nie wpływało zastosowanie immunizacji biernej. Również w przypadku immunizacji czynnej liczba szczepień przypominających, wykonanych w trakcie leczenia nie ma wpływu na osiągnięte przy zakończeniu leczenia ochronne stężenie przeciwciał.

Grupę II stanowiło 43 dzieci, z których żadne nie otrzymało profilaktyki czynnej przed postawieniem diagnozy. U każdego dziecka z tej grupy zastosowano profilaktykę czynną po rozpoznaniu.

Stężenie ochronne przeciwciał na początku leczenia odnotowano u jednego pacjenta, w profilaktyce zastosowano preparaty immunoglobulin, jednak nie wystarczyło to na utrzymanie ochronnego stężenia przeciwciał, bowiem przy zakończeniu leczenia odnotowano spadek tego stężenia poniżej wartości uznawanej za ochronną.

U większości pacjentów z II grupy (95%) na początku leczenia stężenie immunoglobulin anty-HBs było <100 IU/ml. Trzydziestu dziewięciu pacjentów otrzymało dodatkowo profilaktykę bierną. Dziewięcioro z nich, mimo zastosowanej profilaktyki czynnej i biernej, nie uzyskało ochronnego stężenia przeciwciał. Jednak u większości pacjentów zastosowana profilaktyka była skuteczna, bowiem w trakcie chemioterapii nie doszło do zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (u 6 potwierdzone poprzez ochronne stężenie przeciwciał przy zakończeniu leczenia). 

Analiza statystyczna wykazała, że osiągnięcie ochronnego stężenia przeciwciał u pacjentów z tej grupy jest niezależne od zastosowania lub nie zastosowania immunizacji biernej, tak jak w przypadku pacjentów z grupy I. W przypadku immunizacji czynnej analiza statystyczna wykazała istotnie znamienną różnicę w osiągnięciu ochronnego stężenia przeciwciał w zależności od liczby szczepień (p<0,01). W przypadku pacjentów, którzy wymagali większej liczby szczepień (>3) do osiągnięcia ochronnego stężenia przeciwciał przy zakończeniu leczenia, stężenie to uzyskiwało znamiennie mniej pacjentów niż w przypadku dzieci, u których stosowano mniejszą liczbę szczepień. Może być to związane z zaburzoną funkcją układu odpornościowego, który nie jest w stanie skutecznie odpowiedzieć na immunizację. Także i w tej grupie pacjentów osiągnięcie ochronnego stężenia przeciwciał przy zakończeniu leczenia w zależności od immunofenotypu białaczki jest nieistotne statystycznie.

DYSKUSJA

Polska do niedawna była krajem o dużej zapadalności na infekcję wirusowego zapalenia wątroby typu B. Od czasu, gdy wprowadzono ogólnokrajową profilaktykę, na chorobę tą zapada coraz mniej ludzi (aktualnie zapadalność wynosi 1,5%). Obecnie uważa się, że nowe zachorowania są spowodowane głównie niewystarczającą sterylizacją sprzętu medycznego [3]. Szczególnie narażone na zakażenie są dzieci z niedoborami odporności, między innymi na skutek rozwoju choroby ogólnoustrojowej szpiku, jak też i zastosowania chemioterapii.

Analiza wykazała, że wprowadzenie szczepień przeciwko wzw typu B do kalendarza szczepień pozwala na osiągnięcie ochronnego stężenia przeciwciał u większości pacjentów przed rozpoczęciem chemioterapii. U części pacjentów stężenie przeciwciał w trakcie leczenia spada poniżej stężenia ochronnego, z reguły jednak wraca do normy po zakończeniu chemioterapii. Koff i wsp. przeprowadzili badania, w których udowodnili, że produkcja anty-HBs koreluje z liczbą komórek pamięci, limfocytów B i T. W trakcie trwania choroby oraz leczenia upośledzona jest funkcja układu odpornościowego, jednocześnie liczba limfocytów B i T jest zmniejszona. Jednakże komórki pamięci żyją dłużej, a ich funkcjonowanie utrzymuje się nawet po zniknięciu przeciwciał z krążenia [4, 5, 6]. Dlatego też, pomimo niskiego stężenia przeciwciał, dzięki sprawnie działającym komórkom pamięci nie dochodzi do zakażenia. Nie można też zapomnieć o popularnych w obecnych czasach niespecyficznych metodach przerywania drogi zakażenia (dezynfekcja, sterylizacja, stosowanie materiałów jednorazowego użytku), które cały czas przyczyniają się do zmniejszenia zapadalności na infekcje.

Wyniki badań wykazały, że wśród pacjentów nie szczepionych przed rozpoczęciem leczenia, zastosowanie profilaktyki czynno-biernej chroni przed zakażeniem wzw typu B. Udowodniono, że podanie na samym początku chemioterapii immunoglobulin i szczepionki (do 12 godzin od podania immunoglobulin), a następnie szczepienia zgodnie ze schematem 1, 2 i 6 miesięcy są wystarczające w celu skutecznej profilaktyki [7, 8, 9]. Jednak u części naszych pacjentów z drugiej grupy odpowiedź immunologiczna ustroju była upośledzona, nie udało się osiągnąć ochronnego stężenia przeciwciał, mimo stosowania profilaktyki bierno-czynnej. Wśród pacjentów zastosowano różne schematy profilaktyki przeciwko zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B. U większości z nich profilaktyka okazała się skuteczna, w trakcie trwania chemioterapii stężenie przeciwciał było ochronne. U siedmiorga z 22 pacjentów z grupy dzieci szczepionych przed rozpoznaniem choroby początkowe stężenie przeciwciał było mniejsze od stężenia uznawanego za ochronne, jednak mimo intensywnej chemioterapii przy zakończeniu leczenia stężenie przeciwciał było już >100 IU/ml. Uważa się, że w trakcie intensywnej chemioterapii bardzo ważne znaczenie ma profilaktyka bierna, bowiem wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na czynne szczepienie pacjentów z zaburzoną odpornością jest upośledzone [10]. U 15 pacjentów nie udało się osiągnąć ochronnego stężenia przeciwciał, jednak brak nowego zakażenia w trakcie chemioterapii dowodzi skuteczności profilaktyki.

WNIOSKI

Profilaktyka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B jest bardzo ważna, bowiem u dzieci z upośledzoną odpornością zakażenie tym wirusem przebiega w postaci skąpoobjawowej, a ujawnia się w chwili późnych następstw choroby takich jak: marskość wątroby, rak wątroby, niewydolność wątroby. W związku z upowszechnieniem szczepień przeciwko wzw typu B, ryzyko zakażenia wirusem HBV u pacjentów leczonych z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej zostało ograniczone do minimum.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1. Visoná K.,  Baez F., Taylor L., Berrıos R., Leon B., Pacheco C., Jirón R., Luftig R., Somarriba M.: Impact of Hepatitis B and Hepatitis C Virus Infections in a Hematology-Oncology Unit at a Children’s Hospital in Nicaragua, 1997 to 1999. Clinical and diagnostic laboratory immunology 2002; 9 (3): 622-626.

2. Sevinir B., Meral A., Gunay U., Özkan T., Özuysal S., Sinirtas M.: Increased risk of chronic hepatitis in children with cancer. Medical and pediatric oncology 2003; 40 (2): 104-110.

3. Magdzik W.: Propozycje dotyczące zapobiegania i zwalczania wirusowego zapalenia wątroby typu B (wzw B) w Polsce od 2008 roku. Przegląd Epidemiologiczny 2007; 61 (1): 113-121.

4. Kołtan S., Kołtan A., Wysocki M., Dębski R., Styczyński J.: Anti-HBs profiles in children treated for neoplastic disease who had been vaccinated against hepatitis B postnatally or as infants. The Journal of hospital infection 2005; 60 (1): 73-77.

5. Koff R.S.: Immunogenicity of hepatitis B vaccines: implications of immune memory. Vaccine 2002; 20: 3695-3701.

6. Mazur B., Szczepański T., Karpe J., Sońta-Jakimczyk D., Bubała H., Torbus M.: Decreased numbers of CD4+ T lymphocytes in peripheral blood after treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia Research 2006; Jan, 30 (1): 33-36.

7. Styczyński J., Wysocki M., Kołtan S., Kurylak A.: A nine-year experience of immunoprophylaxis against hepatitis B virus infection in children with cancer: results from a single institution in Poland. The Journal of hospital infection 2001; 48 (4): 298-303.

8. Styczyński J., Wysocki M., Kołtan S., Kurylak A.: Epidemiologic aspects and preventive strategy of hepatitis B and C viral infections in children with cancer. Pedatric Infectious Diseases Journal 2001; Nov, 20 (11): 1042-1049.

9. Somjee S., Pai S., Parikh P.,  Banavali S., Kelkar R., Advani S.: Passive active prophylaxis against Hepatitis B in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia Research 2002; Nov, 26 (11): 989-992.

10. Moryl-Bujakowska A., Czogala M., Czogala W., Balwierz W.: The assessment of efficacy of hepatitis B prophylaxis in children with acute lymphoblastic leukemia. Przegląd Lekarski 2004; 61 (2): 85-88.

..............................................................................................................................................................

*ADRES DO KORESONDENCJI:

Tomasz Szczepański
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej SUM
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1
41-800 Zabrze, ul. 3-go Maja 13-15
e-mail: szczep57@poczta.onet.pl

Pracę nadesłano: 13.05.2009 r.
Przyjęto do druku: 21.09.2009 r.