Wiadomości lekarskie, 2009,LXII,3; 168-172

Gruźlica śledziony i szpiku

Maria Błachnio1*, Tadeusz M. Zielonka2, Ewa Rzewuska1, Olga Mioduszewska3, Renata Maryniak3, Antoni Błachnio1


1Mazowieckie Centrum Leczenia Chorób Płuc i Gruźlicy w Otwocku 


2Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego


3Instytut M. Skłodowskiej-Curie – Centrum Onkologii w Warszawie

Gruźlica śledziony jest rzadką pozapłucną postacią choroby, do której dochodzi w wyniku krwiopochodnego rozsiewu prątków. Obserwowane objawy sugerują chorobę hematologiczną, a ustalenie rozpoznania jest trudne, szczególnie przy braku zmian w płucach. Opisano przypadek 27-letniej kobiety z hipoplazją szpiku o niejasnej etiologii, u której wystąpiły stany gorączkowe, zmniejszenie masy ciała, pancytopenia i powiększenie śledziony z widocznymi w badaniu ultrasonograficznym licznymi zmianami ogniskowymi. Wykonana splenektomia ujawniła w badaniu histopatologicznym gruźlicę wytwórczo-serowatą. Trepanobiopsja szpiku również wykazała zmiany o charakterze gruźliczym. Zastosowane leczenie przeciwprątkowe przyniosło poprawę stanu klinicznego i ustąpienie zmian chorobowych.

W ostatnich latach obserwujemy wzrost liczby zachorowań na gruźlicę pozapłucną [1]. Częściowo związane jest to z szerzeniem się współistniejącego zakażenia HIV, w przebiegu którego częściej dochodzi do krwiopochodnego rozsiewu [2]. W wielu krajach wysoko rozwiniętych pozapłucne lokalizacje choroby stanowią 20-30% wszystkich zachorowań na gruźlicę, a w Wielkiej Brytanii, Holandii i Skandynawii przekraczają one nawet 30% [3, 4]. W Polsce przypadki te stanowią zaledwie 8,8% wszystkich zarejestrowanych zachorowań [5]. Spośród 821 przypadków gruźlicy pozapłucnej w naszym kraju najczęściej zmiany lokalizują się w opłucnej (351), w węzłach chłonnych (143), w narządach moczowo-płciowych (111), w układzie kostno-stawowym (87), w mózgu i oponach mózgowo-rdzeniowych (19) [5]. W pozostałych narządach gruźlica lokalizuje się zdecydowanie rzadziej, ale choroba może dotyczyć każdego narządu. Zajęcie śledziony i szpiku należy do bardzo rzadkich lokalizacji gruźlicy.

Rozpoznanie gruźlicy pozapłucnej jest trudne. Diagnostyka choroby opiera się na ocenie bakteriologicznej łatwo dostępnego materiału z drzewa oskrzelowego, natomiast potwierdzenie choroby w innych narządach zwykle wymaga sięgnięcia po inwazyjne metody diagnostyczne. Czułość metod bakteriologicznych w przypadku materiału uzyskanego spoza dróg oddechowych jest niewielka i często nie przekracza 20% [6]. 

Rzadkie występowanie gruźlicy pozapłucnej w naszym kraju może być związane z rzadszym występowaniem zakażenia HIV oraz niewykrywaniem wielu przypadków zlokalizowanych poza układem oddechowym. Badania sekcyjne wykonane w Instytucie Gruźlicy w Warszawie potwierdzają, że gruźlica zlokalizowana poza układem oddechowym często nie jest rozpoznana za życia [7]. Natomiast zakażenie HIV w Polsce stwierdza się u mniej niż 1% chorych na gruźlicę i rocznie rejestruje się około 70 takich przypadków [8]. Dla porównania we wszystkich krajach Afryki Południowej odsetek zakażenia HIV przekracza 50% chorych na gruźlicę [9]. W krajach Europy Zachodniej, takich jak Hiszpania, Portugalia, Francja, Włochy, Holandia i Szwajcaria występowanie zakażenia HIV u chorych na gruźlicę jest znacznie częstsze niż w Polsce (15-19%) [10]. AIDS sprzyja powstawaniu bakteriemii i lokalizacji zmian w różnych narządach. W Kanadzie, pomimo zmniejszania zapadalności na gruźlicę, odsetek pozapłucnej gruźlicy w ciągu 20 lat wzrósł z 18% do 25%, co tłumaczy się szerzeniem się zakażenia HIV [11]. Obecnie bardzo rzadko dochodzi do zajęcia śledziony u chorych niezakażonych HIV.

OPIS PRZYPADKU

 
26-letnia kobieta została przyjęta do Instytutu Onkologii w grudniu 2001 roku w celu wyjaśnienia przyczyny utrzymujących się od wielu miesięcy stanów gorączkowych do 39oC, osłabienia, utraty masy ciała (około 20 kg w ciągu 6 miesięcy), powiększenia śledziony oraz dyskretnych zmian w obrazie radiologicznym klatki piersiowej. Od maja 1999 r. była pod opieką Poradni Hematologicznej z powodu hipoplazji szpiku o nieustalonej etiologii. Chora nie zgodziła się wówczas na hospitalizację w Instytucie Hematologii w celu diagnostyki. Z powodu postępującej anemizacji wymagała okresowego przetaczania masy erytrocytarnej. W marcu 2001 r. była hospitalizowana w Instytucie Hematologii z powodu klinicznych i radiologicznych cech lewostronnego zapalenia płuc z odczynem opłucnowym. Po zastosowanej antybiotykoterapii (amoksycylina z kwasem klawulanowym, doksycyklina, cyprofloksacyna, cefuroksym) ustąpił płyn w jamie opłucnowej, ale utrzymywały się zmiany miąższowe. W posiewach z plwociny w kierunku flory nieswoistej nie stwierdzono wzrostu bakterii.

Chora ponownie zgłosiła się do oddziału internistycznego w sierpniu 2001 z powodu stanów gorączkowych. W obrazie radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono wówczas poszerzenie cienia śródpiersia po stronie lewej, prawdopodobnie przez powiększone węzły chłonne śródpiersia, widoczny był także wzmożony rysunek płucny w okolicy lewej wnęki. Odczyn tuberkulinowy wynosił 19 mm. Po zastosowanym leczeniu antybiotykowym (cefuroksym, amikacyna, metronidazol) stwierdzono poprawę radiologiczną i wypisano chorą do domu. Jednak po 10 dniach, we wrześniu 2001 r. ponownie była przyjęta do oddziału internistycznego z powodu utrzymujących się stanów gorączkowych. W wykonanej wówczas biopsji szpiku nie wykryto istotnych zmian ilościowych i jakościowych (erytropoeza była pobudzona, normoblastyczna z zahamowaniem hemoglobinizacji na poziomie erytroblasta polichromatycznego). W USG jamy brzusznej obserwowano powiększenie śledziony (153 x 64 mm). W październiku 2001 r. chora wypisała się ze szpitala na własną prośbę. Postawiono wówczas rozpoznanie nawracających zapaleń płuc u osoby z hipoplazją szpiku o niejasnej etiologii.
   
W Centrum Onkologii stwierdzono cechy pancytopenii (WBC 1,5 x 103/µl, RBC 2,37 x 106/µl, Hb 8,5 g/dl, PLT 60 x 103/µl). W porównaniu z poprzednimi hospitalizacjami obserwowano nasilenie małopłytkowości i leukopenii. W badaniach dodatkowych stwierdzono również znacznie zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej do 1570 j.m. (norma do 110 j.m.), oraz GGTP 870 j.m. (norma do 47 j.m.), a także hiperbilirubinemię (35,9 mmol/l), hipoproteinemię (48,3 g/l) i hipoalbuminemię (15,8 g/l). Tomografia komputerowa jamy brzusznej uwidoczniła powiększoną, jednorodną wątrobę oraz powiększoną śledzionę z licznymi ogniskowymi zmianami o średnicy do 23 mm. Chora miała wykonaną trepanobiopsję szpiku, ale nie czekając na wynik podjęto decyzję o usunięciu śledziony. W ocenie histopatologicznej makroskopowo śledziona (o wymiarach 8 x 18 x 7 cm) była usiana licznymi rozpadającymi się guzkami barwy kremowej o wielkości 1-15 mm, które nie były otorebkowane. Mikroskopowo stwierdzono gruźlicę wytwórczą i serowatą. Ocena szpiku wykazała szpik ubogokomórkowy w stosunku do wieku, o prawidłowym składzie i różnicowaniu, znaleziono dwa ziarniniaki z komórek nabłonkowych bez martwicy i bez komórek Langhansa; obraz odpowiadał zajęciu szpiku w przebiegu gruźlicy.
   
Zaraz po uzyskaniu wyniku histopatologicznego chora została przeniesiona do Mazowieckiego Centrum Leczenia Chorób Płuc i Gruźlicy w Otwocku, w którym rozpoczęto leczenie przeciwprątkowe. Przy przyjęciu do oddziału chora zgłaszała produktywny kaszel i osłabienie. Stwierdzono zwiększoną ciepłotę ciała do 39oC, szmer pęcherzykowy był prawidłowy, symetryczny, bez dźwięków dodatkowych. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej obserwowano jedynie drobne zwłóknienia ze zwapniałym guzkiem (o średnicy 4 mm) w środkowym polu płuca prawego, który nie był widoczny na wcześniejszych radiogramach. Kilkukrotne posiewy w kierunku prątków gruźlicy plwociny pobranej w czasie pobytu w szpitalu w Otwocku były jałowe. Adekwatnie do masy ciała zastosowano izoniazyd (300 mg), rifampicynę (450 mg), pyrazynamid (1500 mg) i etambutol (1250 mg, które były dobrze tolerowane). W chwili rozpoczęcia leczenia, po uzupełnieniu niedoborów morfotycznych w Centrum Onkologii, chora nie miała leukopenii (WBC – 5,8 x 103/µl). Po miesiącu leczenia stwierdzono leukopenię (WBC – 2,3 x 103/µl); zastąpiono wówczas izoniazyd ofloksacyną, uzyskując poprawę wyników morfologii krwi.

Po 2 miesiącach leczenia przeciwprątkowego uzyskano całkowite ustąpienie stanów gorączkowych, przyrost masy ciała o 5 kg oraz poprawę wyników laboratoryjnych (OB 18 mm –  przed rozpoczęciem leczenia wynosiło 135 mm, WBC 2,8 x  103/µl, RBC 3,25 x 106/µl, Hb 11,0 g/dl, PLT 182 106/µl/ul). Chora w dobrym stanie ogólnym została wypisana do domu. Kontynuowano leczenie pod kontrolą Poradni Chorób Płuc i Poradni Hematologicznej. Po 3 latach chora jest zdrowa, morfologia krwi jest prawidłowa i nie wymaga już leczenia w poradni hematologicznej.

OMÓWIENIE

Gruźlica jamy brzusznej należy do bardzo rzadkich pozapłucnych lokalizacji choroby. Najczęściej zmiany lokalizują się w otrzewnej (65%), w węzłach chłonnych (62%) i w przewodzie pokarmowym (32%) [12]. Zajęcie śledziony jest najczęstszą lokalizacją zmian w narządach litych jamy brzusznej (8%) [12]. Obecnie można jedynie natrafić na kazuistyczne opisy gruźlicy śledziony [13, 14]. Jest ona wynikiem rozsiewu krwiopochodnego. Autopsje wykonane u zmarłych z powodu gruźlicy rozsianej wskazują na zajęcie śledziony aż u 79-100% chorych [15]. Doniesienia z ostatnich lat dotyczą przeważnie osób zakażonych HIV [16, 17, 18]. W tej grupie chorych zmiany w śledzionie obserwowano u 9-19% [17, 18].
W opisywanych przypadkach, podobnie jak w przedstawionym powyżej, w obrazie klinicznym dominowały długotrwałe stany gorączkowe o niejasnej etiologii ze splenomegalią. W Indiach gruźlica jest częstszą niż chłoniak przyczyną gorączki niejasnego pochodzenia ze splenomegalią, stanowiąc 1/3 takich przypadków [19]. Stwierdzenie powiększenia śledziony u chorych na gruźlicę nasuwa podejrzenia pozapłucnej manifestacji choroby. Przy dużych rozmiarach jest to możliwe już w badaniu fizykalnym, ale z reguły konieczna jest weryfikacja ultrasonograficzna lub w tomografii komputerowej [12, 20]. Zwykle widoczne są zmiany drobnoguzkowe (średnicy 1-3 cm) o zmniejszonej gęstości lub echogeniczności [12, 20]. Bardzo rzadko obserwowano w śledzionie duże guzy [12, 14, 20].

U chorych, u których nie stwierdza się typowych dla gruźlicy zmian radiologicznych w płucach ustalenie odpowiedniego rozpoznania jest trudne i wymaga badań bioptycznych. Przy podejrzeniu choroby rozrostowej rozpoznanie ustala się na podstawie badania histopatologicznego usuniętej śledziony lub bioptatu pobranego podczas laparotomii [16]. Szczególnie polecaną w takich przypadkach jest biopsja cienkoigłowa śledziony, która, pomimo ryzyka krwawienia, w większości przypadków pozwala na ustalenie rozpoznania [21]. Czułość tej metody sięga 87%, ale tylko w 29% przypadków udaje się wyhodować prątki z pobranego w ten sposób materiału [21]. Do znacznego krwawienia po nakłuciu śledziony dochodzi rzadko. Sari i wsp. [21] na 31 biopsji śledziony nie stwierdzili żadnego przypadku poważnego krwawienia a Venkataramu i wsp. [22] na 35 biopsji tylko u 1 chorego stwierdzili poważne krwawienie.

W opisanym przypadku ważnym objawem była obserwowana od 2 lat pancytopenia. Hipoplazja szpiku stwierdzona była zanim doszło do powiększenia śledziony i pojawiły się stany gorączkowe. Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy było to spowodowane gruźlicą, czy raczej, co jest bardziej prawdopodobne, usposabiało to do rozwoju tej choroby. Po leczeniu przeciwprątkowym całkowicie ustąpiły cechy hipoplazji szpiku. Zaburzenia morfotyczne są obserwowane w przypadku krwiopochodnego rozsiewu gruźlicy i mogą wynikać z zajęcia szpiku kostnego lub jego supresji spowodowanej mechanizmami immunologicznymi. Antygeny M. tuberculosis przyczyniają się do apoptozy limfocytów CD4 i CD8 oraz do niekorzystnego przesunięcia odpowiedzi immunologicznej z Th1 na Th2, co upośledza zdolności bakteriobójcze makrofagów [23]. W przebiegu gruźlicy obserwuje się supresję układu immunologicznego, szczególnie w zakresie produkcji INFv przez limfocyty. Supresja układu immunologicznego szczególnie nasilona jest u chorych z gruźlicą rozsianą, u których obserwuje się ujemne odczyny tuberkulinowe (anergia). Niedokrwistość w przebiegu gruźlicy jest zjawiskiem dość częstym i stwierdza się u 32-62% chorych [24, 25]. Na ogół jest ona normocytarna oraz narmochromiczna i ustępuje w trakcie lub po leczeniu przeciwprątkowym bez suplementacji żelaza [24, 25]. Jest ona zwykle spowodowana przewlekłym zapaleniem a nie niedoborem żelaza.

W opisanym przypadku stwierdzono gruźlicę zarówno szpiku jak i śledziony. Pancytopenię opisano u chorych na gruźlicę z zajęciem jedynie śledziony [26]. Biopsja szpiku pozwala na ustalenie wczesnego rozpoznania gruźlicy rozsianej nawet w przypadkach, w których nie stwierdza się zmian radiologicznych w płucach i posiewy są jałowe [27, 28]. W diagnostyce gruźlicy rozsianej przydatna jest hodowla zarówno krwi obwodowej, jak i szpiku [27].

Przebieg kliniczny, dodatni odczyn tuberkulinowy i zmiany radiologiczne (powiększenie węzłów chłonnych w śródpiersiu, zagęszczenia miąższowe w płucach, odczyn opłucnowy) mogły wskazywać na gruźlicę płuc. Ze względu na brak ciągłości leczenia i obiektywnej oceny efektów terapii, hospitalizację w różnych ośrodkach niedysponujących wcześniejszą dokumentacją, podejrzewano nieswoiste zapalenie płuc. Zmiany radiologiczne o typie zapalenie płuc obserwowane od marca do września 2001 r. mogły być spowodowane prątkiem gruźlicy. Mogły one ulec samoograniczeniu, a pozostałością gruźlicy były stwierdzane zwapniałe guzki i zwłóknienia w płucach. Ze względu na zmniejszoną odporność chorej możliwy był krwiopochodny rozsiew prątków do śledziony i szpiku. Objawy w przebiegu gruźlicy pozapłucnej, takie jak powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony, stany gorączkowe, chudnięcie, a także pancytopenia, mogą sugerować chorobę układu krwiotwórczego [29]. Zajęcie śledziony i szpiku w przebiegu gruźlicy u osób niezakażonych HIV jest bardzo rzadkie, ale ustalenie odpowiedniego rozpoznania ma bardzo istotne znaczenie dla losów chorego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO:

1. Long R., Njoo H., Hershfield E.: Tuberculosis: epidemiology of the disease in Canada. Can Med Am J 1999; 160: 1185-1190.

2. Palme I.B., Gudetta B., Bruchfeld J., Muhe L., Giesecke J.: Impact of human immunodeficiency virus 1 infection on clinical presentation, treatment outcome and survival in a cohort of Ethiopian children with tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 1053-1061.

3. Rieder H.L., Snider D.L., Cauthen G.M.: Extrapulmonary tuberculosis in the United States. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 347-351.

4. Loddenkemper R.: European lung white book. ERSJ Ltd 2003.

5. Szczuka I.: Gruźlica i choroby układu oddechowego w Polsce w 2005 roku. Warszawa IGICHP 2006.

6. Demkow U., Zielonka T.M., Nowak-Misiak M., Filewska M., Białas B., Strzałkowski J., Rępała K., Zwolska Z., Skopińska-Różewska E.: Humoral immune response against 38-kDa and 16-kDa mycobacterial antigens in bone and joint tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 1023-1028.

7. Rowińska-Zakrzewska E., Szopinski J., Remiszewski P., Szymanska D., Miller M., Pawlicka L., Zwolska-Kwiek Z.: Tuberculosis in the autopsy material: analysis of 1500 autopsies performed between 1972 and 1991 in the Institute of Tuberculosis and Chest Diseases, Warsaw, Poland. Tubercle Lung Dis 1995; 76: 349-354.

8. Podlesin R., Wiercinski-Drapało A., Olczak A., Beniowski M., Smiatacz T., Małolepsza E., Juszczyk J., Leszczyszyn-Pynka M., Mach T., Mian M., Kysz B., Horban A.: Opportunistic infection and other AIDS-defining illnesses in Poland in 2000-2002. Infection 2006; 34: 196-200.

9. Corbett E.L., Steketee R.W., ter Kuile F.O., Latif A.S., Kamali A., Hayes R.J.: HIV-1/AIDS and the control of other infectious disease in Africa. Lancet 2002; 359: 2177-2187.

10. Dlodlo R.A., Fujiwara P.I., Enarson D.A.: Should tuberculosis treatment and control be addressed differently in HIV-infected and HIV-uninfected individuals. Eur Respir J 2005; 25: 751-757.

11. Long R., Njoo H., Hershfield E.: Tuberculosis: epidemiology of the disease in Canada. Can Med A J 1999; 160: 1185-1190.

12. Batra A., Gulati M.S., Sarma D., Paul S.B.: Sonographic appearances in abdominal tuberculosis. J Clin Ultrasound 2000; 8: 233-245.

13. Bastounis E., Pikoulis E., Varelas P., Cirochristos D., Aessopos A.: Tuberculoma of the spleen: a rare but important clinical entity. Am Surg 1999; 65: 131-132.

14. Sheen-Chen S.M., Chou F.F., Wan Y.L., Eng H.L.: Tuberculosis presenting as a solitary splenic tumour. Tubercle Lung Dis 1995; 76: 80-83.

15. Divigarcia R., Harris H.W.: Miliary tuberculosis, red. Schlossberg D. Tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections. WB Saunders, Philadelphia 1999: 271-284.

16. Maserati R., Seminari E., Scudeller L., Rizzi L., Benedetti M., Minoli L.: Successful treatment of spleen tuberculosis in a patient with human immunodeficiency virus infection. Monaldi Arch Chest Dis 1999; 54: 130-132.

17. Porcel-Martin A., Rendon-Unceta P., Bascunana-Quirell A., Amaya-Vidal A., Rodriguez-Ramos C., Soria de la Cruz M.J., Martin-Herrera L.: Focal splenic lesions in patients with AIDS: sonographic findings. Abdominal Imag 1998; 23: 196-200.

18. Valencia M.E., Moreno V., Soriano V., Laguna F., Adrados M., Ortega A., March J., Cobo J., Gonzalez-Lahoz J.: Tuberculous hepatosplenic abscess, human immunodeficiency virus infection and multiresistant tuberculosis. Rev Clin Esp 1996; 196: 816-820.

19. Rajwanshi A., Gupta D., Kapoor S., Kochhar R., Gupta S., Varma S., Gupta S.: Fine needle aspiration biopsy of the spleen in pyrexia of unknown origin. Cytopathol 1999; 10: 195-200.

20. Gulati M.S., Sarma D., Paul S.B.: CT appearances in abdominal tuberculosis a pictorial essay. Clin Imag 1999; 23: 51-59.

21. Suri R., Gupta S., Gupta S.K., Singh K., Suri S.: Ultrasound guided fine needle aspiration cytology in abdominal tuberculosis. Brit J Radiol 1998; 71: 723-727.

22. Venkataramu N.K., Gupta S., Sood B.P., Gulati M., Rajawanshi A., Gupta S.K., Suri S.: Ultrasound guided fine needle aspiration biopsy of splenic lesions. Br J Radiol 1999; 72: 953-956.

23. Rook G.A.W., Seah G., Ustinowski A.: M. tuberculosis: immunology and vaccination. Eur Respir J 2001; 17: 537-557.

24. Lee S.W., Kang Y.A., Yoon Y.S., Um S.W., Lee S.M., Yoo C.G., Kim Y.W., Han S.K., Shim Y.S., Yim J.J.: The prevalence and evoluting of anemia assocated with tuberculosis. J Korean Med Sci 2006; 21: 1028-1032.

25. Sahiratmadja E., Wieringa F.T., van Crevel R., de Visser A.W., Adnan I., Alisjahbana B., Slagboom E., Marzuki S., Ottenhoff T.H., van de Vosse E., Marx J.J.: Iron deficiency and NRAMP1 polymorphisms (INT4, D543N and 3’UTR) do not contribute to severity of anaemia in tuberculosis in the Indonesian population. Br J Nutr 2007; 98: 684-690.

26. Oyer R., Schlossberg D.: Hematologic chances in tuberculosis. Red. Schlossberg D.: Tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections. WB Saunders, Philadelphia 1999: 296-302.

27. Kilby J.M., Marques M.B., Jaye D.L., Tabereaux P.B., Reddy V.B., Waites K.B.: The yield of bone marrow biopsy and culture compared with blood culture in the evaluation of HIV-infected patients for mycobacterial and fungal infections. Am J Med 1998; 104: 123-128.

28. Pacios E., Alcala L., Ruiz-Serrano M.J., de Viedma D.G., Rodriguez-Creixems M., Marin-Arriaza M., Berenguer J., Bouza E.: Evaluation of bone marrow and blood cultures for the recovery of mycobacteria in the diagnosis of disseminated mycobacterial infections. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 734-737.

29. Czerw T., Krzemień S., Kozielski J., Kamiński J., Hołowiecki J.: Nietypowe objawy gruźlicy sugerujące chorobę układu krwiotwórczego. Acta Haematol Pol 2005; 35: 289-295.

..............................................................................................................................................................

*ADRES DO KORESPONDENCJI:

Maria Błachnio

Mazowieckie Centrum Leczenia Chorób Płuc i Gruźlicy
05-400 Otwock, ul. Narutowicza 80
e-mail: sekretariat.otw.@otwock-szpital.pl

Pracę nadesłano: 14.04.2008 r.
Przyjęto do druku: 19.11.2009 r.