W ostatniej dekadzie w patofizjologii człowieka dokonano odkrycia oraz opisano właściwości wielu nowych hormonów peptydowych. Niektóre z nich wytwarzane są jedynie przez komórki narządów nie będących gruczołami wydzielania wewnętrznego, jak naczynia krwionośne, serce lub centralny system nerwowy, tkanka tłuszczowa. Do peptydów tych zaliczamy m.in.: przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP) oraz endotelinę czy urotensynę II produkowane przez komórki śródbłonka naczyniowego [1]. Wytwarzanie niektórych peptydów jest powszechne, czego przykładem może być produkowana w komórkach guza chromochłonnego adrenomedullina. Obecność tego hormonu potwierdzono także w fibroblastach [1], makrofagach [1, 2], komórkach glejowych nabłonka wzrokowego [3] oraz szeregu nowotworów złośliwych.

Tkanka tłuszczowa z kolei, poprzez wydzielanie adiponektyny, leptyny, rezystyny czy wisfatyny, wpływa na kluczowe procesy metaboliczne takie jak: insulinooporność, przemiana kwasów tłuszczowych oraz reakcje zapalne. Zaburzenia tych przemian uczestniczą w patogenezie nadciśnienia tętniczego, cukrzycy oraz zaburzeń gospodarki lipidowej i odgrywają kluczową rolę w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Zależności pomiędzy zaburzeniami neuroendokrynnymi, metabolicznymi i hemodynamicznymi a wzrostem masy ciała w patogenezie chorób układu krążenia są niewątpliwe. Czyni to otyłość niezależnym czynnikiem ryzyka, pogarszającym rokowanie u tych osób. W takim aspekcie otyłość centralna zyskuje daleko większe znaczenie rokownicze, aniżeli wskaźnik masy ciała, ze względu na endokrynne właściwości trzewnej tkanki tłuszczowej.

Wisfatyna, znana wcześniej jako PBEF (ang. Pre-B-Cell Enhancing Factor), jest białkiem o masie cząsteczkowej 52kDa, kodowanym przez geny znajdujące się na chromosomie 7, zlokalizowane pomiędzy 7q21.1 i 7q31.33 [4].

Wydaje się, że głównym źródłem tego białka jest trzewna tkanka tłuszczowa (ryc. 1). Wykazano bowiem, że stężenie wisfatyny w surowicy krwi jest dodatnio związane z ekspresją jej mRNA w tym obszarze, przy czym jest ona wydzielana zarówno przez adipocyty, jak również przez naciekające tkankę tłuszczową makrofagi [5]. Zależność ta może sugerować autoregulację wydzielania wisfatyny [6], aczkolwiek nie jest wykluczone, by większa ekspresja wisfatyny w adipocytach była komórkową odpowiedzią na towarzyszące otyłości zaburzenia.

Ponadto wykazano obecność wisfatyny w komórkach szpiku kostnego, w szczególności w neutrofilach [4], a także makrofagach, hepatocytach, komórkach mięśni szkieletowych, ludzkich błonach płodowych [7], niektórych nowotworach wywodzących się z jelita grubego [8], jak również w tkance kostnej [9].

Ze względu na nieobecność wewnątrzkomórkowych, swoistych dla wisfatyny układów wydzielniczych, wydaje się, że wisfatyna jest raczej wydzielana w konsekwencji lizy komórki, aniżeli aktywacji klasycznych mechanizmów wydzielania komórkowego [10]. Na stężenie wisfatyny w surowicy krwi, poza glukozą [11], wpływają hormony [12], niektóre leki [13], a także wysiłek fizyczny [14]. Podczas gdy glukokortykostarydy pobudzają wydzielanie wisfatyny [15], TNFα, Il-6, hormon wzrostu (GH), a także agoniści receptora β-adrenergicznego wywierają efekt przeciwstawny [15].

Początkowo wykazano związek wisfatyny z regulacją odpowiedzi immunologicznej. Cytokina ta bowiem odgrywa istotną rolę w regulacji aktywności limfocytów B, ich proliferacji i dojrzewaniu oraz progresji schorzeń autoimmunologicznych [16]. Poza tym, w następstwie prozapalnej stymulacji neutrofilów, ekspresja wisfatyny ulega wzmożeniu w tych komórkach, prowadząc do zahamowania ich apoptozy [4]. Wykazano ponadto wyższe stężenie wisfatyny u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów [17], ostrym uszkodzeniem tkanki płucnej [18]. Stwierdzono również, że wisfatyna, uzyskana w drodze rekombinacji genetycznej, stymuluje monocyty do wydzielania Il-1β, TNFα i w szczególności Il-6 [16]. Działanie takie jest zależne od zastosowanej dawki [19]. Podanie dawek suprafizjologicznych powoduje zwiększenie stężenia cytokin o działaniu przeciwzapalnym takich jak Il-10, Il-1Ra [19].

Il-6 odgrywa kluczową rolę w procesach immunologicznych, w szczególności takich jak pobudzenie syntezy białek ostrej fazy [20], hematopoeza [21], dojrzewanie limfocytów B oraz proliferacja i aktywacja limfocytów T [22] oraz, ponadto, regeneracja komórek nerwowych oraz tkanki wątrobowej [23, 24]. Nie bez znaczenia, zwłaszcza w warunkach zwiększonej ekspresji wisfatyny u otyłych, pozostaje wpływ Il-6 na insulinoopornść u tych osób [25].

Wykazano, że wisfatyna zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych – ICAM-1 na powierzchni monocytów [16, 19], jak również wywiera silne działanie hemotaktyczne względem komórek immunokompetentnych [19].

Większą ekspresję wisfatyny wykazano w cytoplazmie komórek dzielących się, podczas gdy w komórkach pozostających w spoczynku jądro komórkowe charakteryzowało się jej większą ekspresją [26]. Sugeruje to udział wisfatyny w procesach podziału komórkowego [26]. Wisfatyna bowiem wykazuje aktywność fosforybozylotransferazy nikotynamidowej (Nampt) [27]. Enzym ten katalizuje reakcję syntezy mononukleotydu nikotynamidowego (NMN) z cząsteczki nikotynamidu (NAM) oraz 5-fosforybozylo-1-pirofosforanu (PRPP). NMN z kolei jest bezpośrednim substratem do produkcji dinukleotydu nikotynamidoandeninowego (NAD) oraz fosforanu dinukleotydu nikotynamidoandeninowego (NADP) [27, 28].

Nukleotydy te odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu prawidłowego metabolizmu energetycznego komórki. NAD jest kofaktorem szeregu swoistych dehydrogenaz – enzymów katalizujących reakcje oksydo-redukcyjne w szlakach oksydacyjnych, np. przemian węglowodanów (cykl kwasu cytrynowego), kwasów tłuszczowych (β-oksydacja). NADP z kolei współdziała z dehydrogenazami i reduktazami odgrywającymi kluczową rolę w procesach syntezy redukcyjnej (np. cykl pentozowy, synteza kwasów tłuszczowych). Podczas gdy NAD jest wykorzystywany przez układ utleniający dostarczający komórce energii, NADP uczestniczy w wymagających nakładu energii procesach syntezy, które wymagają stałych dostaw wodoru do reakcji redukcji. Takie właśnie reakcje wymagają udziału NADPH2 – zredukowanej formy NADP i podobnie jak iloraz NAD/NADH2 jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji utleniania, tak iloraz NADP/NADPH2 jest czynnikiem ograniczającym procesy syntezy. Zatem NAD nie tylko bezpośrednio uczestniczy w przemianach metabolicznych jako koenzym, a e także wywiera istotne działanie regulujące te przemiany (ryc. 2) [29].

Wpływ NAD na przemiany metaboliczne odbywa się również poprzez białka należące do rodziny sirtuin (Sirt – ang. silent information regulator) [30]. NAD jest bowiem kofaktorem, od którego zależą enzymatyczne właściwości tych białek [30, 31]. Wykazano, że białka Sirt zwiększają aktywność syntetazy acetylo-CoA (Sirt3), katalizującej reakcję syntezy acetylo-CoA, który odgrywa kluczową rolę nie tylko w cyklu kwasu cytrynowego, lecz również syntezie cholesterolu i kwasów tłuszczowych [31]. Wykazano ponadto, ze białka Sirt uczestniczą w wydzielaniu insuliny przez komórki β trzustki indukowanym aminokwasami (Sirt4) [31, 32], a także w regulacji wątrobowej glukoneogenezy (Sirt1) [31, 33] oraz mobilizacji tłuszczu z tkanki tłuszczowej [34]. Sirt1 ponadto wpływają na aktywność receptora γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR γ), który uczestniczy m.in. w różnicowaniu komórek mięśniowych, adipogenezie, magazynowaniu tłuszczu w tkance tłuszczowej [34].

Ponadto NAD uczestniczy w wielu procesach wewnątrzkomórkowych, w szczególności regulacji transkrypcji [27, 28]. NAD wpływa na czwartorzędową strukturę białka p53, która determinuje jego funkcję. W prawidłowych warunkach białko p53 uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego, zabezpieczając komórki potomne przed otrzymaniem uszkodzonego DNA jądrowego. Białko p53 zatrzymuje cykl komórkowy w fazie G1, jeżeli w komórce nastąpiło uszkodzenie DNA. Po dokonaniu naprawy, komórka może przystąpić do następnych faz cyklu. Z kolei ekspresja p53 szybko narasta, jeżeli w określonym czasie naprawa DNA nie została przeprowadzona a komórka zostaje skierowana na drogę apoptozy [35]. W przypadku niedoboru NAD i w efekcie niewłaściwego działania p53 zaburzona zostaje równowaga między podziałem a eliminacją komórek, co może prowadzić nawet do rozrostu nowotworowego [35].

Adenozyno-difosfo-ryboza, powstająca w następstwie reakcji rybozylotransferazy-ADP z NAD, podobnie jak NAD pełni istotne funkcje w układach sygnalnych komórki. ADP-rybozylacja moduluje działanie integryn, defensyn i innych cząsteczek adhezyjnych, a także białek uczestniczących w przekazywaniu sygnału we wnętrzu komórki – jak w przypadku podjednostki β białka G [36] oraz kanału wapniowego (KCa) [37].

Amid kwasu nikotynowego transportowany na drodze dyfuzji przez błonę komórkową jest przekształcany przez Nampt/wisfatynę do NMN a następnie NAD wywiera efekt na liczne procesy wewnątrzkomórkowe. Prawdopodobne jest też, że obdarzona aktywnością fosforybozylotransferazy nikotynamidowej wisfatyna, znajdująca się w surowicy krwi, powoduje również pozakomórkową przemianę nikotynamidu w układzie krążenia. Powstający w ten sposób NMN, po przeniesieniu do wnętrza komórki ulega dalszym przemianom do NAD już bez udziału Nampt. Proces ten może mieć istotne znaczenie w zapewnieniu wewnątrzkomórkowego NAD w tkankach o mniejszej aktywności Namp/wisfatyny [27].

Ponadto, wydzielana do układu krążenia wisfatyna aktywuje receptor insulinowy (IR) [38] w narządach zależnych od działania insuliny, przy czym wiązanie tego peptydu z receptorem następuje w innym niż insulina miejscu. W następstwie tego dochodzi do aktywacji IR oraz kaskady wewnątrzkomórkowych molekuł przekaźnikowych związanych z tym receptorem, to jest białek IRS-1 i IRS-2 i aktywacji kinazy 3-fosfatydyloinozytolu, czego skutkiem jest fosforylacja kinaz Akt i aktywowanych mitogenem (MAP) [38].

Powinowactwo wisfatyny do IR jest podobne jak w przypadku insuliny. Jednak hormon ten występuje w surowicy krwi w stężeniu znacznie mniejszym aniżeli insulina, osiągając 10% jej stężenia na czczo i około 3% insulinemii poposiłkowej. Ponadto, stężenie wisfatyny w surowicy nie zmienia się w sposób istotny po posiłku [39]. Zatem wydaje się raczej mało prawdopodobne, by wisfatyna odgrywała rolę w fizjologicznej regulacji gospodarki węglowodanowej. Aczkolwiek z drugiej strony wykazano na modelu zwierzęcym hipoglikemiczny i zależny od dawki efekt egzogennej wisfatyny, który nie był spowodowany zmianą stężenia insuliny w surowicy krwi [38]. Wzrost stężenia wisfatyny w surowicy osób otyłych, u których rozwinęła się insulinooporność, może zatem być reakcją kompensacyjną, mającą na celu utrzymanie normoglikemii w tych warunkach.

Poza wpływem na gospodarkę węglowodanową, pobudzenie receptora insulinowego w tkance tłuszczowej wiąże się z pobudzeniem lipogenezy oraz akumulacją tłuszczów w dojrzewających adipocytach (ryc. 3). Stwarza to zatem możliwość, że auto/parakrynny efekt wywierany przez wisfatynę, promujący rozwój tkanki tłuszczowej, wydaje się być bardziej istotnym w prewencji dyslipidemii, aniżeli działanie zmierzające do poprawy insulinowrażliwości [28]. Dotychczasowe badania nie wykazały zależności pomiędzy insulinoopornością a stężeniem wisfatyny w surowicy krwi [40], aczkolwiek insulina w sposób istotny hamuje ekspresję wisfatyny zarówno w preadipocytach, jak i adipocytach [12].

Z drugiej jednak strony, wykazano istotny związek pomiędzy stężeniem wisfatyny w surowicy a wielkością glikemii [11]. Wydzielanie wisfatyny w badaniach in vitro zależy nie tylko od wielkości podaży, ale także od czasu ekspozycji na glukozę – im wyższe było stężenie glukozy i im dłużej utrzymywała się glikemia, tym bardziej wzrastało wydzielanie wisfatyny. Efekt ten zostaje zaburzony egzogenną podażą insuliny lub somatostatyny [11]. Zależność ta znajduje potwierdzenie także in vivo. Stwierdzono bowiem wyższe stężenie wisfatyny u chorych z cukrzycą typu II.

Produktem pośrednim metabolizmu glukozy jest pirogronian, który ulegając dalszym przemianom do cyklu kwasu cytrynowego, przechodzi do wody i dwutlenku węgla. Powstający dzięki temu procesowi NADH2 dostarcza elektronów do łańcucha oddechowego, co umożliwia produkcje ATP. Wzrost ilorazu ATP/ADP w komórkach β trzustki powoduje zamknięcie zależnego od ATP kanału potasowego (KATP), prowadząc do depolaryzacji błony cytoplazmatycznej. W efekcie dochodzi do zwiększenia stężenia Ca2+ w cytoplazmie i – w następstwie – wydzielenia nagromadzonej insuliny przez te komórki [31]. Zatem większe stężenie wisfatyny w surowicy u chorych na cukrzycę typu 2 [11] może być prawdopodobnie efektem zwiększonego zapotrzebowania na NAD uczestniczącego w przemianach glukozy u tych osób.

Udział wisfatyny w przemianach glukozy potwierdzono także w tkance kostnej [9]. Wisfatyna zwiększa wchłanianie glukozy przez osteoblasty, pobudza ich proliferację oraz zwiększa produkcję kolagenu typu I przez te komórki [9]. Działanie to odbywa się w efekcie pobudzenie IR. Ponadto wisfatyna zwiększa mineralizację macierzy kostnej oraz zmniejsza wydzielanie osteokalcyny [9].

Dotychczas nie wykazano związku pomiędzy stężeniem wisfatyny w surowicy krwi a wielkością ciśnienia tętniczego u osób z prawidłową masą ciała [41].

Na modelu zwierzęcym wykazano, że dieta bogatotłuszczowa wywiera pobudzający wpływ na wydzielanie wisfatyny oraz powoduje wzrost ekspresji mRNA tej cytokiny w obrębie trzewnej tkanki tłuszczowej [38]. Wykazano również, że niektóre kwasy tłuszczowe wywierają efekt odwrotny [42]. Stwierdzono poza tym istotną dodatnią zależność pomiędzy stężeniem wisfatyny a stężeniem cholesterolu HDL [43] oraz apolipoproteiny A1 w surowicy [44]. Ze względu na istotną rolę, jaką odgrywa cholesterol HDL w prewencji zmian miażdżycowych, zależność ta, jak się wydaje, przemawia za korzystnym profilem metabolicznym wisfatyny [44].

Wisfatyna jest niedawno odkrytym hormonem peptydowym produkowanym w szczególności przez trzewną tkankę tłuszczową, który uczestniczy w adipogenezie i jednocześnie sprzyja zwiększeniu wrażliwości na działanie insuliny. Nie bez znaczenia pozostaje rola, jaką odgrywa ona w regulacji wewnątrzkomórkowego bilansu energetycznego komórki oraz w procesach transkrypcji genów i posttranskrypcyjnej modyfikacji białek związanych z procesem apoptozy oraz modulacji przewlekłej reakcji zapalnej towarzyszącej otyłości.

Jak wiadomo, wisfatyna i insulina wywierają podobne działanie na receptor insulinowy, czego efektem jest wzrost ekspresji GLUT 4 oraz wzrost syntezy triglicerydów w preadipocytach oraz adipocytach. Wobec hamującego wpływu insuliny na mRNA wisfatyny w adipocytach, wydaje się, że wisfatyna odgrywa istotną rolę w gromadzeniu tłuszczu jako tkanki zapasowej. W tych komórkach bowiem dochodzi do większej ekspresji receptora insulinowego, transportera GLUT 4, większa jest także synteza triglicerydów. Zatem komórki trzewnej tkanki tłuszczowej, dzięki wydzielaniu wisfatyny, mogą wywierać autokrynne działanie poprzez receptor insulinowy [12].

Choć rola, jaką odgrywa wisfatyna w patofizjologii człowieka jest dotąd niejasna, to jednak lepsze poznanie jej właściwości oraz znaczenia, zwłaszcza w rozwoju schorzeń związanych z centralnym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej, może w przyszłości przyczynić się do lepszego leczenia powikłań i poprawy rokowania nie tylko osób otyłych. Dlatego też dalsze badania nad wisfatyną pozwolą niewątpliwie ustalić udział tej cytokiny w homeostazie glukozy lub/i stworzyć nowe perspektywy terapeutyczne nie tylko schorzeń metabolicznych, ale także zaburzeń układu odpornościowego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO:

1. Bern H.A., Pearson D., Larson B.A., Nishioka R.S.: Neurohormones from fish tails: The caudal neurosecretory system. I. ”Urophysiology” and the caudal neurosecretory system in fishes. Recent Prog Hor Res 1985; 41: 533-552.

2. Nothacker H.P., Clark S.: The urotensin II system and its evolving neurophysiological role. Minireview series. FEBS Journal 2005; 272: 5694-5702.

3. Ames R.S., Sarau H.M., Chambers J.K., Willette R.N., Aiyar N.V., Romanic A.M. i wsp.: Human urotensin – II is a potent vasoconstrictor and antagonist for the orphan recepor GPR14. Nature 1999; 401: 282-286.

4. Jia S.H., Li Y., Parodo J., Kapus A., Fan L., Rotstein O.D., Marshall J.C.: Pre-B cell colony-enhancing factor inhibits neurophil apoptosis in experimental inflammation and clinical sepsis. J Clin Invest 2004; 113: 1318-1327.

5. Curat C.A., Wegner V., Sengenes C., Miranville A., Tonus C., Busse R., Bouloumie A.: Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin. Diabetologia 2006; 49: 744-747.

6. Berndt J., Kloting N., Kralisch S., Kovacs P., Fasshauer M., Schon M.R., Stumvoll M., Bluher M.: Plasma visvatin concentration and fat depot-specific mRNA expression in humans. Diabetes 2005; 54: 2911-2916.

7. Samal B., Sun Y., Stearns G., Xie C., Suggs S., McNiece I.: Cloning and charakterisation of the cDNA encoding a novel human pre-B-Cell colony-enhancing factor. Mol Cell Biol 1994; 14: 1431-1437.

8. Van Beijnum J.R.: Target validation for genomic using peptide-specific phage antybodies: a study of five gene products overexpressed in colorectal cancer. Int J Cancer 2002; 101: 118-127.

9. Xie H., Tang S.Y., Luo X.H., Huang J., Cui R.R., Yuan L.Q., Zhou H.D., Wu X.P., Liao E.Y.: Insulin-like effects of visfatin on human osteoblasts. Calcif Tissue Int 2007; 80: 201-210.

10. Van der Veer E., Nong Z., O`Neil C., Urquart B., Freeman D., Pickering J.G.: Pre-B-cell colony-enhancing factor regulates NAD+ – dependent protein deacylase activity and promotes vascular smooth muscle cell maturation. Circ Res 2005; 97: 25-34.

11. Haider D.G., Schaller G., Kapiotis S., Maier C., Luger A., Woltz M.: The release of adipocytokine Visfatin is regulated by glucose and insulin. Diabetologia 2006; 49: 1909-1914.

12. Mac Laren R., Cui W., Cianflone K.: Visfatin expression is hormonally regulated by metabolic and sex hormones in 3T3-L1 preadipocytes and sdipocytes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 490-497.

13. Haider D.G., Mittermayer F., Schaller G. i wsp.: Free fatty acids normalize a rosiglitazone-induced visfatin release. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 291: E885-890.

14. Haider F.G., Pleiner J., Francesconi M. i wsp.: Exercise training lowers plasma visfatin concentration in patients with type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4702-4704.

15. Kralisch S., Klein J., Lossner U., Bluher M., Paschke R., Stumvoll M., Fasshauer M.: Hormonal regulation of the novel adipocytokine visfatin in 3T3-L1 adipocytes. J Endocrinol 2005; 185: R1-R8.

16. Moschen A.R., Kaser A., Enrich B., Mosheimer B., Theurl M., Niederegger H., Tilg H.: Visfatin, an adipocytikine with proinflammatory and immunomodulating properties. J Immunol 2007; 178: 1748-1758.

17. Otero M., Lago R., Gomez R., Lago F., Dieguez C., Gomez-Reino J.J., Gualillo O.: Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin, and visfatin in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1198-1201.

18. Ye S.Q., Simon B.A., Maloney J.P., Zambelli-Weiner A., Gao L., Grant A., Easly R.B.: Pre-B-cell colony-enhancing factor as a potential novel biomarker in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 361-370.

19. Tilg H., Moschen A.R.: Role of adiponectin and PBEF/visfatin as regulators of inflammation: involvement in obesity-associated diseases. Clin Sci 2008; 114: 275-288.

20. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T.: Interleukin-6 family of cytokines and gp130. Blood 1995; 86: 1243-1254.

21. Peters M., Muller A.M., Rose-John S.: Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor direct stimulation of gp130 and hematopoesis. Blood 1998; 92: 3495-3504.

22. Kishimoto T.: The biology of interleukin-6. Blood 1989; 74: 1-10.

23. Cressman D.E., Greenbaum L.F., DeAngelis R.A. i wsp.: Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6 deficient mice. Science 1996; 274: 1379-1383.

24. Penkowa M., Girelt M., Carrasco J., Handberg H., Hodalgo J.: Impaired inflammatory response and increased oxidative stress and neurodegeneration after brain injury in interleukin-6 deficient mice. Glia 2000; 32: 271-285.

25. Senn J.J., Klover P.J., Nowak I.A. i wsp.: Suppressor of cytokine signaling – 3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem 2003; 278: 13740-13746.

26. Kitani T., Okuno S., Fujisawa H.: Growth phase-dependent changes in the subcellular localization of pre-B-cell colony-enhancing factor. FEBS Lett. 2003; 544: 74-78.

27. Revollo J.R., Grimm A.A., Imai S.: The regulation of nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis by nampt/PBEF/visfatin in mammals. Curr Opi Gastroenterol 2007; 23: 164-170.

28. Sethi J.K.: Is PBEF/visfatin/nampt an authentic adipokine relevant to the metabolic syndrome? Curr Hypertens Rep 2007; 9: 33-38.

29. Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W.: Biochemia Harpera. PZWL, Warszawa 1995.

30. Revollo J.R., Grimm A.A., Imai S.: The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells. J Biol Chem 2004; 279: 50754-50763.

31. Haigis M.C., Guarente L.P.: Mammalian sirtuins – emerging roles in physiology, aging and calorie restriction. Genes Dev 2006; 20: 2913-2921.

32. Bordone L., Motta M.C., Picard F. i wsp.: Sirt1 regulates insulin secretion by repressing UCP2 in pancreas beta cells. PloS Biol 2006; 4: e31.

33. Rogers T., Lerin C., Haas W. i wsp.: Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1 and SIRT1. Nature 2005; 434: 113-118.

34. Picard F., Kurtev M., Chung N. i wsp.: Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR. Nature 2004; 429: 771-776.

35. McLure K.G., Takagi M., Kastan M.B.: NAD+ modulates p53 DNA binding specificity and function. Mol Cell Biol 2004; 24: 9958-9967.

36. Corda D., DiGirolamo M.: Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation. EMBO J 2003; 22: 1953-1958.

37. Li P.L., Zou A.P., Campbell W.B.: Regulation of KCa-channel activity by cyclic ADP-ribose and ADP-ribose in coronary arterial smooth muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1998; 275: 1002-1010.

38. Fukuhara A., Natsuda M., Nishizawa M., Segawa K., Tanaka M.: Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 2005; 307: 426-430.

39. Hug C., Lodish H.F.: Visfatin: a new adipopkine. Science 2005; 307: 366-367.

40. Lopez-Bermejo A., Chci-Julia B., Fernandez-Balsells M., Recasens M., Esteve E., Casamitjana R., Ricart W., Fernandez-Real J.M.: Serum visfatin increases with progressive β-cell deterioration. Diabetes 2006; 55: 2871-2875.

41. Dogru T., Sonmez A., Tasci I., Yilmaz M.I. i wsp.: Plasma visfatin levels in young male patients with uncomplicated and newly diagnosed hypertension. J Hum Hypertens 2007; 21: 173-175.

42. Yu W., Hong-wei W., Jing W., Hui-ling L., Xiu-fen H., Cianflone K.: Effects of fatty acid regulation on visfatin gene expression in adipocytes. Chin Med J 2006; 119: 1701-1708.

43. Wang P., Van Greevensbroek M.M.J., Bouwman F.G., Brouwers M.C.G.J.: The circulating PBEF/NAMPT/visfatin level is associated with a beneficial blood lipid profile. Eur J Physiol 2007; 454: 971-976.

44. Smith J., Al-Amri M., Sniderman A., Cianflone C.: Visfatin concentration in Asian Indians is correlated with high density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A1. Clin Endocrinol 2006; 65: 667-672.

..............................................................................................................................................................

ADRES DO KORESPONDENCJI:

Aleksander Skoczylas
Oddział Wewnętrzny
Szpital Powiatowy
46-300 Olesno, ul. Klonowa 1
e-mail: a.skoczylas@onet.eu

Pracę nadesłano: 04.03.3009 r.
Przyjęto do druku: 11.11.2009 r.