WSTĘP

Zaburzenia ze strony układu krążenia są głównymi, a czasami jedynymi objawami nadczynności tarczycy. Nadczynność tarczycy może nie tylko pogorszyć już istniejące zaburzenia, ale może je również sama wywołać. Hormony tarczycy działają bezpośrednio na kardiomyocyty, ponadto wywołują zmiany hemodynamiczne w krążeniu obwodowym, wtórnie wpływające na czynność serca. Dochodzi do przyspieszenia częstości akcji serca, zwiększenia siły skurczu mięśnia serca, pojemności wyrzutowej i minutowej. Wzrasta objętość krwi krążącej, co zwiększa obciążenie wstępne (preload), zmniejsza się opór naczyń obwodowych, co doprowadza do zmniejszenia obciążenia następczego (afterload), dochodzi do skrócenia czasu krążenia, pojawiają się objawy krążenia hiperkinetycznego. Powszechnym objawem jest tachykardia zatokowa, zakłócenie rytmu dobowego pracy serca, często występują skurcze dodatkowe pochodzenia przedsionkowego, u 5-15% chorych występuje migotanie przedsionków (częściej u chorych starszych i z podwyższonym stężeniem trijodotyroniny w surowicy). Objawy niewydolności krążenia występują zwykle u chorych w starszym wieku, z już istniejącą chorobą serca [1-5].

Zasadniczym celem leczenia jest uzyskanie eutyreozy. Trudności terapeutyczne pojawiają się jednak u chorych z organiczną chorobą serca i z nadczynnością tarczycy. Dotyczy to leczenia zaburzeń rytmu pracy serca, a zwłaszcza migotania przedsionków i zastoinowej niewydolności krążenia. Wynika to między innymi z faktu, że chorzy ci charakteryzują się zmniejszoną wrażliwością, a nawet opornością na digoksynę [6, 7]. Jest to spowodowane zmniejszoną w nadczynności tarczycy odpowiedzią myokardium na digoksynę, zwiększonym metabolizmem tego leku w wątrobie i przypuszczalnie zmienioną farmakokinetyką digoksyny [6-9].

Celem pracy była ocena farmakokinetyki pojedynczej dawki digoksyny podanej drogą doustną u chorych z nieleczoną nadczynnością tarczycy, w porównaniu z osobami zdrowymi, oraz ocena wpływu równoczesnego podania digoksyny i metimazolu na farmakokinetykę digoksyny u tych chorych. Badania miały na celu również odpowiedzieć na pytanie czy uzyskanie klinicznej i hormonalnej eutyreozy w wyniku kilkutygodniowego leczenia metimazolem wpływa u tych chorych na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny podanej doustnie. Metimazol jest najczęściej stosowanym lekiem tyreostatycznym likwidującym kliniczne objawy nadczynności tarczycy i normalizującym stężenie hormonów tarczycy w surowicy. Istnieją prace oceniające interakcję digoksyny i innych leków, zwłaszcza antyrytmicznych [10, 11]. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono jednak pracy oceniającej interakcję digoksyny i metimazolu. Ze względu na wąski zakres terapeutycznych stężeń digoksyny w surowicy [11], odmienna farmakokinetyka tego leku u chorych z nadczynnością tarczycy niż u osób zdrowych i ewentualna interakcja digoksyny i metimazolu mogłyby dodatkowo wpłynąć na absorpcję, biodostępność, dystrybucję lub eliminację digoksyny.

MATERIAŁ i METODY

Przedmiotem badań było 28 chorych z nieleczoną nadczynnością tarczycy, w tym 24 kobiety i 4 mężczyzn o średnim wieku ± SEM 41 ± 2 lata . U 23 rozpoznano wole guzkowe toksyczne, u 5 chorobę Gravesa-Basedowa. Objawy nadczynności tarczycy istniały od 1,5 do 3 miesięcy (średnio od 2,5 ± 0,1 miesiąca). Grupę kontrolną stanowiło 15 zdrowych osób rekrutujących się spośród personelu medycznego kliniki. W grupie tej było 10 kobiet i 5 mężczyzn o średnim wieku 31,8 ± 2,3 lat. Wartości średnie ± SEM wskaźnika masy ciała (BMI), stężenia w surowicy T3 i T4 wynosiły odpowiednio w grupie chorych z nadczynnością tarczycy: 22,8 ± 0,7 kg/m²; 3,68 ± 0,15 ng/ml i 219,36 ± 10,44 ng/ml, a w grupie kontrolnej: 24,2 ± 1,0 kg/m²; 1,45 ± 0,05 ng/ml i 97,54 ± 5,63 ng/ml.

Wszyscy badani wykazywali prawidłową czynność nerek, nie otrzymywali digoksyny ani leków, o których wiadomo, że wpływają na jelitową absorpcję lub farmakokinetykę digoksyny. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach i zgodę badanych.

U chorych z nadczynnością tarczycy oraz u osób grupy kontrolnej oceniano farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny (0,5 mg) podanej p.o. Badanie powtórzono u 12 chorych po kilkutygodniowym leczeniu metimazolem, likwidującym kliniczne objawy nadczynności tarczycy i normalizującym stężenie w surowicy T3 i T4. Ponadto, w grupie 12 chorych oceniano przed leczeniem metizolem wpływ równoczesnego podania p.o. 0,5 mg digoksyny i 20 mg metimazolu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny.

Podczas oceny farmakokinetyki pojedynczej dawki digoksyny badany otrzymywał p.o. 1 tabletkę zawierającą 0,5 mg digoksyny (preparat Polfa). Podczas oceny wpływu równoczesnego podania digoksyny i metimazolu na farmakokinetykę digoksyny chory otrzymywał p.o. 0,5 mg digoksyny i 20 mg metizolu. Próbki krwi żylnej dla oznaczenia w surowicy metodą radioimmunologiczną digoksyny pobierano po upływie 1 godz., 1½ godz., 4 godz., 6 godz., 12 godz. i 24 godz. od podania pojedynczej dawki digoksyny lub pojedynczej dawki digoksyny i metimazolu.

Stężenie digoksyny w surowicy oznaczano metodą radioimmunologiczną zestawami produkcji Instytutu J. Curie w Budapeszcie (J 125 digoxiin RIA kit, kod nr RK-JC-32) – czułość metody od 0,2 ng/ml do 0,4 ng/ml, zmienność wewnątrz- i zewnątrzseryjna 5-15%). Wskaźniki farmakokinetyczne digoksyny obliczano metodami podanymi przez Danka, w modelu dwukompartmentowym [12].

Obliczano:

• średnie ± SEM stężeń digoksyny w surowicy,

• pola pod krzywą stężeń (AUC, które są miarą ilości leku, jaka dociera do krążenia ogólnego) metodą trapezoidalną,

• biologiczny okres półtrwania T½ β (z opadającego ramienia krzywej stężeń ze wzoru: T ½ β = ln2 / β, gdzie β oznacza współczynnik eliminacji dla fazy beta, czyli metabolizmu i wydalania,

• objętość dystrybucji (ze wzoru: Vd = (dawka leku / B), gdzie B = fikcyjne stężenie początkowe leku otrzymane z przecięcia ekstrapolowanej prostej, wyznaczonej z punktów znalezionych doświadczalnie na osi rzędnych,

• klirens digoksyny (ze wzoru: Cr = wVd x (0,693 / T1 / 2β) x 1000, gdzie wVd = względna objętość dystrybucji w ml/kg = Vd/BW; T1 / 2β = okres półtrwania digoksyny w fazie metabolizmu i wydalania; Vd = objętość dystrybucji; BW = masa ciała badanego),

• maksymalne stężenie digoksyny w surowicy,

• czas, w którym pojawiło się maksymalne stężenie digoksyny w surowicy.

Stężenie T3 i T4 w surowicy oznaczano metodą radioimmunologiczną, posługując się zestawami produkcji Instytutu Badań Jądrowych w Świerku.

Wyniki poddano analizie statystycznej testem t-Studenta, poprzedzonym testem Fishera sprawdzającym jednorodność wariancji. W przypadku niejednorodności wariancji stosowano test Satterwaite’a.

Badania korelacyjne przeprowadzono posługując się równaniem regresji liniowej. Przyjęto poziom istotności dla p < 0,05. Wszystkie obliczenia statystyczne wykonano wykorzystując arkusz kalkulacyjny Quattro-PRO V.5.0 i wbudowane w niego makroprogramy i funkcje.

WYNIKI

Farmakokinetyka digoksyny podanej drogą doustną

U chorych z nadczynnością tarczycy stężenie digoksyny w surowicy było istotnie niższe niż u osób grupy kontrolnej w 4, 6, 12 i 14 godz. po podaniu 0,5 mg tego leku (tabela I). Ponadto, zarówno okres półtrwania digoksyny w fazie metabolizmu i wydalania (T½ β), jak i pole pod krzywą stężeń (AUC) były istotnie niższe, niż u osób grupy kontrolnej (tabela II). Nie stwierdzono statystycznie istotnej korelacji między ocenianymi parametrami farmakokinetyki digoksyny, a wiekiem badanych i stężeniem T3 i T4 w surowicy.

Farmakokinetyka digoksyny podanej doustnie łącznie z metimazolem

U chorych z nadczynnością tarczycy farmakokinetyka digoksyny podanej łącznie z metimazolem była podobna do farmakokinetyki digoksyny podanej bez metimazolu (tabela III i IV).

Farmakokinetyka digoksyny podanej drogą doustną u chorych z nadczynnością tarczycy, u których kilkutygodniowe leczenie metimazolem spowodowało ustąpienie klinicznych objawów nadczynności tarczycy i normalizację stężeń T3 i T4 w surowicy

Leczenie metimazolem nie spowodowało istotnych różnic w ocenianych parametrach (tabela III i IV).

Farmakokinetykę digoksyny oceniano posługując się modelem dwukompartmentowym, który opisuje kinetykę leków ulegających wolnej dystrybucji w organizmie [13]. Zmiany stężenia leku obserwowane po doustnym podaniu digoksyny są wypadkową wchłaniania, dystrybucji i eliminacji [14]. U chorych z nadczynnością tarczycy po podaniu 0,5 mg digoksyny p.o., stężenie tego leku w surowicy było istotnie niższe, a pole pod krzywą stężeń mniejsze niż po podaniu takiej samej dawki osobom grupy kontrolnej z prawidłową funkcją tarczycy. Wyniki te są zgodne z wynikami innych autorów u ludzi i u zwierząt doświadczalnych [7, 8, 9, 15, 16, 17]. Główną przyczyną obserwowanego zjawiska jest wzrost filtracji kłębkowej w nadczynności tarczycy. Udowodniono bowiem, że digoksyna jest wydalana przede wszystkim przez nerki – około 80% leku jest wydalane w postaci niezmienionej tą drogą [9, 15, 16, 19]. Inną przyczyną niższego stężenia digoksyny w surowicy u chorych z nadczynnością tarczycy może być zmniejszona absorpcja jelitowa tego leku po podaniu drogą doustną, zwiększona utrata ze stolcem i zmieniony metabolizm [13, 15].

Natomiast sugerowana zwiększona dystrybucja tkankowa digoksyny [17] nie została potwierdzona przez innych autorów [18] i nie została również potwierdzona w obecnej pracy. W materiale własnym chorzy z nadczynnością tarczycy charakteryzowali się w porównaniu z grupą kontrolną skróceniem okresu półtrwania digoksyny w fazie metabolizmu i wydalania (T½ β), co również jest zgodne z doniesieniami innych autorów [19] i świadczy o przyspieszonej eliminacji tego leku. Obecność niższych stężeń digoksyny w surowicy u chorych z nadczynnością tarczycy niż u osób z prawidłową czynnością tarczycy może przynajmniej częściowo tłumaczyć znaną od dawna mniejszą wrażliwość, a nawet oporność na preparaty naparstnicy obserwowaną u chorych z nadczynnością tarczycy [7, 15, 16].

U 12 chorych oceniano wpływ równoczesnego podania digoksyny i metimazolu na farmakokinetykę digoksyny. Równoczesne podanie obu leków nie zmieniło parametrów farmakokinetyki digoksyny, można zatem wykluczyć istnienie interakcji pomiędzy tymi lekami.

Celem obecnej pracy była również ocena, czy farmakokinetyka digoksyny ulega zmianie po uzyskaniu eutyreozy w wyniku leczenia metimazolem. Leczenie metimazolem nie spowodowało istotnych zmian w ocenianych parametrach. Być może, pomimo normalnego stężenia T3 i T4 w surowicy, nie osiągnięto w pełni eutyreozy na poziomie komórkowym i molekularnym.

W obecnej pracy stężenie digoksyny w surowicy oznaczano metodą radioimmunologiczną. Stosując tę metodę można uzyskać zawyżone wyniki, ponieważ przeciwciała przeciwko digoksynie wykazują powinowactwo również do substancji digoksynopodobnych (digoxin-like immunoreactive substances, DLIS) [20, 21]. A zatem oznaczając stężenie digoksyny w surowicy chorych z nadczynnością tarczycy metodą radioimmunologiczną, należy również o tym pamiętać ustalając terapeutycznie skuteczną i bezpieczną dawkę tego leku .W obecnej pracy oznaczano stężenia całkowitych hormonów tarczycy. Oznaczanie stężeń wolnych hormonów tarczycy - FT3 i FT4 byłoby niewątpliwie bardziej miarodajne i dokładniejsze. Ze względu na krótki okres leczenia metimazolem, stężenie  TSH w surowicy oznaczano metodą IRMA wyłącznie przed leczeniem tym lekiem (było bardzo niskie, lub nieoznaczalne) i nie powtarzano oznaczenia stężenia TSH w surowicy po leczeniu metimazolem.

WNIOSKI

U chorych z nadczynnością tarczycy: 1.farmakokinetyka pojedynczej dawki digoksyny podanej p.o. jest inna niż u osób zdrowych. 2.metimazol nie zmienia farmakokinetyki digoksyny.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Klein I.., Ojamaa K.: Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001; 344 (7): 501-509.

2.    Cokkinos D.V., Pantos C.: Thyroid hormones and their action on the myocardium. Bull Acad Natl Med 2009; 193 (2): 327-336.

3.    Wustmann K., Kucera J.P., Zanchi A. i wsp.: Activation of electrocal triggers of atrial fibrillation in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (6): 2104-2108.

4.    Nadkarni P.J., Sharma M., Zinsmeister B., Wartofsky L., Burman K.D.: Thyro-toxicosis-induced ventricular arrhythmias. Thyroid 2008; 18 (10): 1111-1114.

5.    Kahaly G.J., Dillmann W.H.: Thyroid hormone action in the heart. Endocr Rev 2005; 26 (5): 704-728.

6.    Fazio S., Palmieri E.A., Lombardi G., Biondi B.: Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system. Recent Prog Horm Res 2004; 59 (3): 31-50.

7.    O’Connor P., Feely J.: Clinical pharmacokinetics and endocrine disorders. Therapeutic implications. Clin Pharmacokinet 1987; 13 (6): 345-364.

8.    Gaita F., Boccoardo M., Brossa C., Molinetti G.M., Rosettani E., Brusea A.: Serum levels and kinetics of digoxin in patients with hyperthyroidism. G Ital Cardiol 1980; 10 (7): 836-842.

9.    Juhl-Johnsen C., Kokenge F., Kolenda K.D.: Serum Spiegel von Digoxin and Digitoxin und glomerulare Filtrationsrate bei Hyper- und Hypothyreose. Dtsch Med Wochenschr 1983; 108 (10): 378-383.

10.    Hooymans P.M., Merkus F.W.: Current status of cardiac glycoside drug interactions. Clin Pharm 1985; 4 (4): 404-413.

11.    Rodin S.M., Johnson B.F.: Pharmacokinetic interactions with digoxin. Clin Pharmacokinet 1988; 15 (4): 227-244.

12.    Danek A.: Farmakokinetyczne metody badania leków. Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa. Warszawa 1979.

13.    Iisalo E.: Clinical pharmacokinetics of digoxin. Clin Pharmacokin 1977; 2 (1): 1-16.

14.    Szymura-Oleksiak J.: Podstawy farmakokinetyki. [W:] Adamska-Dyniewska H. (red): Terapia monitorowana. TTM,. Łódź 1994: 10-35.

15.    Croxson M.S., Ibbertson H.K.: Serum digoxin in patients with thyroid disease. Br Med J 1975; 3 (5983): 556-568.

16.    Huffman D.H., Klaassen C.D., Hartman C.R.: Digoxin in hyperthyroidism. Clin Pharmacol Ther 1988; 22 (5): 533-538.

17.    Doherty J.E., Soyza N., Kane J., Bissett J.K., Murphy M.L.: Clinical pharmacokinetics of digitalis glycosides. Prog Cardiovasc Dis 1978; 21 (2): 141-158.

18.    Koup J.R.: Distributon of digoxin in hyperthyroid patients. Int J Clin Pharmacol 1980; 18 (5): 236.

19.    Shenfield G.M., Thompson J., Horn D.B.: Plasma and urinary digoxin in thyroid dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 1977; 12 (6): 437-443.

20.    Avenado C., Alvarez J.S., Sacristin J.H., Adin J., Alsar M.J.: Interference of digoxin-like immunoreactive substances with TDx digoxin. II Assay in different patients. Ther Drug Monit 1991; 13 (16): 523-527.

21.    Dasgupta A.: Therapeutic drug monitoring of digoxin: impact of endogenous and exogenous digoxin-like immunoreactive substances. Toxicol Rev 2006; 25 (4): 273-281.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Teresa Gasińska 
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych
i Chemioterapii Onkologicznej
Śląski Uniwersytet Medyczny
40-027 Katowice, ul. W. Reymonta 8
tel./fax:  32 256 48 73
e-mail: tgasinska@spskm.katowice.pl

Pracę nadesłano: 22.09.2009 r.
Przyjęto do druku: 19.04.2010 r.