WPROWADZENIE

Zespół wątrobowo-płucny (ang. hepatopulmonarysyndrome – HPS) to kliniczna zależność pomiędzy przewlekłą (rzadziej ostrą) chorobą wątroby a dysfunkcją układu oddechowego, której przyczyną jest poszerzenie płucnego łożyska naczyniowego. Rozstrzeń kapilarów płucnych odpowiada za wzrost nieefektywnego przepływu krwi przez płuca z naruszeniem równowagi wentylacyjno-perfuzyjnej, co prowadzi do spadku utlenowania obwodowej krwi tętniczej. Przyczyną wazodilatacji jest zaburzenie równowagi pomiędzy substancjami rozszerzającymi i kurczącymi naczynia płucne, z towarzyszącą niewydolnością lokalnych mechanizmów autoregulacyjnych [1].

Kryteria diagnostyczne HPS obejmują: a) nadciśnienie wrotne w przebiegu miąższowego uszkodzenia wątroby, b) obniżenie parcjalnego ciśnienia tlenu w obwodowej krwi tętniczej poniżej 70 mmHg, c) zwiększony pęcherzykowo-tętniczy gradient tlenowy powyżej 20 mmHg, d) nieobecność organicznej choroby serca i płuc, e) potwierdzenie płucnego przecieku tętniczo-żylnego w badaniach specjalistycznych.

Początkowo szacowano, że częstość występowania HPS u chorych z marskością wątroby wynosi 15-20% [2], jednak nowsze badania oceniają występowanie tego zespołu w szerokich granicach 4-47%, w zależności od czułości metod diagnostycznych oraz sposobu selekcji chorych [3-7]. Jako złoty standard diagnostyczny w dokumentowaniu płucnego przecieku tętniczo-żylnego proponuje się echokardiografię kontrastową (po dożylnym podaniu 0,9% NaCl z pęcherzykami powietrza) [8]. Alternatywną metodą oceniającą to zjawisko jest perfuzyjna scyntygrafia płucno-mózgowa, wykonywana po dożylnym wstrzyknięciu makroagregatów albuminowych (MAA) znakowanych 99mtechnetem [9]. MAA z uwagi na duże rozmiary (średnica około 20 mikrometrów) nie mogą swobodnie przechodzić przez kapilary płucne, które mają w warunkach fizjologicznych średnicę 8-15 mikrometrów. Pojawienie się zatem MAA w narządach zaopatrywanych przez aortę (np. mózg) świadczy o obecności wewnątrzpłucnego przecieku krwi [10].

Wiele aspektów dotyczących HPS nie zostało jeszcze poznanych. Wiadomo, że hipoksemia spowodowana HPS zmniejsza przeżywalność chorych z marskością wątroby, jednak nieznana jest graniczna wartość prężności tlenu, która upośledza funkcje narządowe. Ponadto sporna jest czułość diagnostyczna metod oceniających stopień płucnego przecieku krwi. Z tego powodu nie wypracowano jeszcze jednolitego postępowania diagnostycznego HPS, a zwłaszcza kryteriów selekcji chorych, u których należy wykonać badanie dokumentujące płucny przeciek krwi.

Podstawowym celem pracy była ocena częstości występowania HPS u chorych kwalifikowanych do transplantacji wątroby, niezależnie od tętniczego ciśnienia parcjalnego tlenu. Drugorzędnym celem była próba określenia klinicznych czynników ryzyka HPS u chorych z zaawansowanymi chorobami wątroby.

MATERIAŁ I METODY

Badaniem objęto 30 chorych (18 mężczyzn i 12 kobiet, średnia wieku 52+9,3 lata) z zaawansowaną marskością wątroby, hospitalizowanych w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w celu kwalifikacji do transplantacji wątroby. Marskość wątroby została rozpoznana na podstawie kryteriów klinicznych, laboratoryjnych i/lub histopatologicznych. Warunkiem wstępnej kwalifikacji było wystąpienie w wywiadzie jednego z objawów metabolicznego lub hemodynamicznego niewyrównania marskości wątroby (encefalopatia wątrobowa, nawracające krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka, oporne na leczenie wodobrzusze, zespół wątrobowo-nerkowy) oraz wynik w prognostycznej skali przeżywalności MELD (Model for End-Stage Liver Disease) powyżej 10 punktów [11]. W przypadku marskości alkoholowej warunkiem kwalifikacji była co najmniej 6 miesięczna abstynencja. W jednym przypadku kryterium kwalifikacyjnym był uporczywy i słabo reagujący na leczenie świąd skóry, mimo 7 punktów w skali MELD. Charakterystykę klini
czną chorych przedstawiono w tabeli I.

Oceny podmiotowej i przedmiotowej oraz badania laboratoryjne wykonano przy przyjęciu do kliniki oraz wielokrotnie w trakcie pobytu, w zależności od konieczności klinicznej. U wszystkich chorych wykonano spoczynkowe badanie elektrokardiograficzne oraz zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej w projekcji przednio-tylnej. Spirometrię wykonywano aparatem firmy Jaeger (Niemcy), oceniając pojemność życiową (VC), natężoną objętość wydechową pierwszosekundową (FEV1) oraz procentową zależność FEV1/VC.

Perfuzyjną scyntygrafię płucno-mózgową wykonywano u wszystkich chorych w Katedrze Radiologii i Medycyny Nuklearnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego. Badanym w pozycji leżącej podawano dożylnie preparat makroagregatów albuminowych (MAASOL, GE Healthcare, Włochy), znakowany izomerem technetu (99mTc). MAA przygotowywane były z osocza ludzkiego i przebadane w kierunku obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV) i przeciwciał przeciw ludzkiemu wirusowi deficytu odporności typu 1 (anty-HIV1) i typu 2 (anty-HIV2). Dawka preparatu przypadająca na każdego pacjenta nie przekraczała 300 000 cząstek albumin. Całkowita aplikowana radioaktywność 99mTc-MAA dla jednego badania nie przekraczała 100 MBq, czyli była zgodna z poziomami referencyjnymi zapisanymi w ustawie o prawie atomowym. Efektywna dawka wynikająca z podania takiej aktywności wynosiła ok. 1,25 mSv, a więc była porównywalna z większością diagnostycznych procedur radiologicznych. Nie zaobserwowano żadnych układowych ani skórnych reakcji nadwrażliwości na MAA. Po 3-5 minutach od podania MAA rejestrowano dystrybucję albumin na podstawie obrazów pochodzących z gammakamery typu DIACAM (Siemens, Niemcy). Całkowity czas jednego badania wynosił 60 minut.

Następnie obliczano płucno-mózgowy wskaźnik procentowy na podstawie zależności:

[k * GMT mózg / (k * GMT mózg + GMT płuca)] x 100%,

gdzie k to wartość stała zależna od dystrybucji krwi w poszczególnych narządach, a GMT to wartość średniej geometrycznej radioaktywności 99mTc, obliczonej z projekcji przednio-tylnej i tylnio-przedniej obrazów celowanych na mózg i płuca. Wartość wskaźnika równą lub większą od 6% uznano za dowód wewnątrzpłucnego przecieku krwi [8].

WYNIKI

Wszystkie oceniane parametry zostały zebrane, a następnie statystycznie przeanalizowane w arkuszach kalkulacyjnych programu Microsoft Excel. Wyniki przedstawiono jako wartości średnie z odchyleniem standardowym (SD).

Wskaźnik wewnątrzpłucnego przecieku krwi w scyntygrafii perfuzyjnej przekraczał wartość referencyjną tylko u 2 spośród 30 badanych (6,6%) wynosząc 6,7% i 15,9%. W obu przypadkach marskość miała podłoże alkoholowe. Średnia wartość tego wskaźnika u pozostałych 28 chorych wynosiła 2,3+1,3%.

Tylko jeden chory zgłaszał duszność spoczynkową i wysiłkową (Lp. 17), natomiast sinica nie występowała u żadnego chorego. Masywne wodobrzusze stwierdzono u 6 chorych, w tym u obydwu chorych ze zwiększonym wewnątrzpłucnym przeciekiem krwi. Palców pałeczkowatych nie stwierdzono u żadnego z chorych.

W grupie chorych bez przecieku VC wynosiła 96,6+17,8% wartości należnej (u chorego z przeciekiem 89%), a wartość FEV1 97,6+18,2% wartości należnej (u chorego z przeciekiem 90,8%). Procentowa zależność FEV1/VC u chorych bez przecieku wynosiła 102+10% (u chorego z przeciekiem 100,5%). W grupie chorych bez przecieku średnia wartość PaO2 wynosiła 92,5+21,3 mmHg, a u chorych z przeciekiem 92,1 mmHg (przypadek 1) i 79,2 mmHg (przypadek 2). U chorych bez przecieku średnia wartość wysycenia hemoglobiny tlenem wynosiła 96,85+1,45%, a u chorych z przeciekiem odpowiednio 96,9% i 91,9%. Indywidualne wyniki badań przedstawiono w tabeli II.

Przypadek 1. 39-letni chory z marskością alkoholową wątroby został zakwalifikowany do transplantacji z uwagi na narastającą dekompensację funkcji wątroby pod postacią encefalopatii i wodobrzusza. Wskaźnik MELD wynosił 15. Obok nieznacznie podwyższonego stężenia bilirubiny (1,79 mg/dl, N: 0,3-1,2 mg/dl) występowała znaczna hipoalbuminemia (2,25 g/dl, N: 3,5-5,2 g/dl), a wskaźnik INR wynosił 1,16 (N: 0,84-1,23). Stwierdzono także podwyższone stężenie kreatyniny (1,62 mg/dl, N: 0,84-1,25 mg/dl). Dodatkowym problemem była kombinowana wada serca: niedomykalność mitralna ze zwężeniem lewego ujścia tętniczego w stadium wyrównania układu krążenia. Konsultujący kardiolog nie zdyskwalifikował chorego od przeszczepu wątroby. W badaniach czynności układu oddechowego obok wskaźnika przecieku płucno-mózgowego wynoszącego 6,7% nie stwierdzono istotnych odchyleń. PaO2 wynosiło 92,1 mmHg (N: 74-108 mmHg), a saturacja hemoglobiny 96,9% (N: >92%). Również wyniki badania spirometrycznego mieściły się w granicach wartości prawidłowych. Chory znajduje się aktualnie na liście pacjentów oczekujących na transplantację.

Przypadek 2. 56-letni chory z niewyrównaną marskością alkoholową wątroby został zakwalifikowany do transplantacji z uwagi na nawracające krwawienia z żylaków przełyku. Wskaźnik MELD przy przyjęciu do Kliniki wynosił 44. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono hiperbilirubinemię (10,2 mg%), hipoalbuminemię (1,23 g/dl), zaburzenia w układzie krzepnięcia – wskaźnik protrombinowy 17,9% (INR 4,03) oraz niewydolność nerek (kreatynina 5,72 mg%). Wskaźnik płucno-mózgowy u tego chorego wynosił 15,9%, PaO2 79,2 mmHg, a saturacja tlenowa hemoglobiny 91,9%. Z uwagi na pogarszający się ogólny stan zdrowia u chorego nie udało się wykonać pozostałych badań oceniających wydolność układu oddechowego. Po około 2 tygodniach chory zmarł wśród objawów niewydolności wielonarządowej.

DYSKUSJA

W przedstawionym badaniu wykazaliśmy nieprawidłowy przeciek wewnątrzpłucny u 2 chorych, jednak nie stwierdzono u nich równoczesnego obniżenia prężności tlenu we krwi tętniczej ani klinicznych objawów HPS. W ten sposób wśród 30 chorych nie rozpoznano u nikogo pełnoobjawowego HPS, a u 2 (6,6%) obecność wewnątrzpłucnego przecieku, który może stanowić ewentualny wstęp do pełnoobjawowego HPS. U 2 chorych z płucnym przeciekiem przyczyną marskości wątroby był alkohol. Dotychczas nie stwierdzono, by któryś z czynników etiologicznych marskości wątroby był szczególnie związany z ryzykiem rozwoju HPS. Wiadomo jest jednak, że alkoholowa marskość wątroby jest najsilniej związana z takimi objawami naczyniowymi jak pajączki naczyniowe czy rumień dłoni. Ponadto pacjenci pijący alkohol często palą papierosy, które mogą maskować hipoksemię w HPS [12].

W większości prac częstość występowania HPS wśród chorych z niewyrównaną marskością wątroby wynosi poniżej 5%, a w ostatnio opublikowanym badaniu obejmującym 316 chorych rozpoznano HPS w zaledwie 1,3% przypadków [13]. Różnice w częstości występowania HPS wiążą się głównie z metodyką badania wewnątrzpłucnego przecieku krwi. W przypadku stosowanej przez nas techniki izotopowej z użyciem MAA wskazuje się na około 10% częstość występowania przecieku [10]. Z kolei w przypadku łatwiej dostępnej echokardiografii odsetek stwierdzanych przecieków bywa znacznie wyższy, sięgając nawet 47% [5]. Z danych tych wynika, że echokardiografia kontrastowa wykrywa mniejsze przecieki płucne niż perfuzyjna scyntygrafia płucno-mózgowa. W opublikowanych badaniach w celu oceny zawartości tlenu we krwi posługiwano się zarówno techniką gazometryczną, jak i pomiarem saturacji tlenowej hemoglobiny. Przy użyciu tej drugiej metody wykazano 32% częstość występowania HPS [6]. Ostatnio zwraca się też uwagę na obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc u chorych z HPS [14].

Pomiędzy chorymi z przeciekiem i bez płucnego przecieku krwi nie wykazaliśmy istotnych różnic w zakresie danych demograficznych, klinicznych oraz spirometrycznych, poza skrajnie wysokim wskaźnikiem MELD u drugiego z prezentowanych chorych, u którego wskaźnik przecieku przekraczał ponad dwukrotnie normę. Skrajnie niesymetryczny rozdział chorych w obu porównywanych grupach mógł sprawić, że nie udało się nam określić istniejących czynników ryzyka HPS. Istnieje ogólne przekonanie, że częstość występowania HPS zwiększa się wraz z postępem niewydolności wątroby. Z drugiej strony udowodniono, że ryzyko rozwoju HPS nie jest ściśle związane z zaawansowaniem niewydolności wątroby [15]. HPS podobnie jak zespół wątrobowo-nerkowy bywa oznaką zaawansowanej marskości wątroby i znacząco pogarsza przeżywalność przedtransplantacyjną (40% chorych umiera do 30 miesięcy od pojawienia się duszności) [11].

W zaawansowanych przypadkach HPS zwiększa także śmiertelność potransplantacyjną [8, 16].

Powikłania płucne w nadciśnieniu wrotnym obejmują szereg chorób, z których najważniejszymi są HPS oraz nadciśnienie płucne. Umiarkowana hipoksemia może jednak występować u około 1/3 chorych z marskością wątroby bez HPS i nadciśnienia płucnego. Jej przyczyną są zaburzenia pęcherzykowej wentylacji u chorych z wodobrzuszem, wskutek uniesienia i ograniczenia ruchomości przepony przez płyn znajdujący się w jamie brzusznej. Obecność wodobrzusza powoduje powstawanie obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji, co praktycznie wyłącza te segmenty płuc z procesu oddychania, przyczyniając się do zmniejszenia pojemności życiowej. Ponadto nerkowa retencja soli i wody może być przyczyną obrzęku śródmiąższowego lub wysięku płynu do jamy opłucnej, co ogranicza wymianę gazową. Inną przyczyną hipoksemii jest nieproporcjonalny wzrost perfuzji krwi, za który odpowiedzialny jest upośledzony mechanizm zwężający naczynia w obszarach niedotlenienionych [14, 17].

Z uwagi na ważne implikacje kliniczne HPS, mimo rzadkiego występowania tego zespołu, wydaje się zasadne dalsze poszukiwanie nieinwazyjnych, prostych wskaźników diagnostycznych. Szczegółowe badania powinny obejmować raczej chorych z klinicznymi objawami patologii układu oddechowego (duszność, sinica, palce pałeczkowate). U pozostałych chorych kwalifikowanych do leczenia transplantacyjnego wystarczające jest wykonanie podstawowych badań oceniających funkcję układu oddechowego, jak spirometria i gazometria. Poddawanie badaniom wykrywającym płucny przeciek krwi wszystkich chorych kwalifikowanych do leczenia transplantacyjnego nie wydaje się uzasadnione.

WNIOSKI

Objawowy HPS jest nie częstym powikłaniem zaawansowanej marskości wątroby. Mimo rzadkiego występowania HPS, wydaje się zasadne dalsze poszukiwanie nieinwazyjnych, prostych wskaźników diagnostycznych tego zespołu. Bezobjawowy, wewnątrzpłucny przeciek krwi występuje z częstością niższą od 10%. Znaczenie kliniczne tego zjawiska i jego czynniki ryzyka pozostają nieznane.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO
 
1.    Ghent C.N., Levstik M.A., Marotta P.J. i wsp.: The hepatopulmonary syndrome. N Engl J Med 2008; 359: 866-867.

2.    Schenk P., Schoniger-Hekele M., Fuhrmann V. i wsp.: Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2003; 125: 1042-1052.

3.    Krowka M.J., Cortese D.A.: Hepatopulmonary syndrome: Current concepts in diagnostic and therapeutic considerations. Chest 1994; 105: 1528-1537.

4.    Stoller J.K., Lange P.A., Westveer M.K. i wsp.: Prevalence and reversibility of hepatopulmonary syndrome following liver transplantation: The Cleveland Clinic experience. West J Med 1995; 163: 133-138.

5.    Hopkins W.E., Waggoner A.D., Barzilai B.: Frequency and significance of intrapulmonary right-to-left shunting in end-stage hepatic disease. Am J Cardiol 1992; 70: 516-519.

6.    Arguedas M.R., Singh H., Faulk D.K. i wsp.: Utility of pulse oximetry screening for hepatopulmonary syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 749-754.

7.    Lal B.G., Ashish K., Ashish K.J. i wsp.: Pentoxifylline therapy for hepatopulmonary syndrome: A pilot study. Arch Inter Med 2008; 168: 1820-1823.

8.    Lenci I., Alvior A., Manzia T. i wsp.: Lying and standing contrast echocardiography for the diagnosis of hepatopulmonary syndrome in patients undergoing liver transplantation. Heart 2008; 94: 135.

9.    Abrams G.A., Nanda N.C., Dubovsky E.V. i wsp.: Use of macroaggregated albumin lung perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: A new approach. Gastroenterology 1998; 114: 305-310.

10.    Musialik J., Petelenz M.: Zespół wątrobowo-płucny. Gastroenterol Pol 1996; 2: 195-201.

11.    United Network for Organ Sharing (UNOS). Liver Waiting List and Transplantation, 1993–2002: National Data. Richmond, Virginia, USA 2002.

12.    Rolla G., Brussino L., Colagrande P. i wsp.: Exhaled nitric oxide and oxygenation abnormalities in hepatic cirrhosis. Hepatology 1997; 26: 842-847.

13.    Deibert P., Allgaier H.P., Loesch S. i wsp.: Hepatopulmonary syndrome in patients with chronic liver disease: role of pulse oximetry. BMC Gastroenterol 2006; 25: 6-15.

14.    Martinez A., Urmeneta Z., Sanchotena G. i wsp.: Hepatopulmonary syndrome: relationship with liver dysfunction and systemic hemodynamic disorder. Med Clin 2004; 123: 721-725.

15.    Teuber G., Teupe C., Dietrich C.F. i wsp.: Pulmonary dysfunction in non-cirrhotic patients with chronic viral hepatitis. Eur J Intern Med 2002; 13: 311-318.

16.    Gaines D., Fallon M.: Hepatopulmonary syndrome. Liver Int 2004; 24: 397-401.

17.    Rodriguez-Roisin R., Krowka M.J., Herve P. i wsp.: Pulmonary-hepatic vascular disorders (PHD). Eur Respir J 2004; 24: 861-880.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Grzegorz Boryczka
Katedra i Klinika Gastroenterologii
i Hepatologii SUM
Samodzielny Publiczny
Centralny Szpital Kliniczny
40-752 Katowice, ul. Medyków 14
tel.: 32 789 44 01
e-mail: grzegorzboryczka@op.pl

Pracę nadesłano: 16.07.2009 r.
Przyjęto do druku: 02.12.2009 r.