Wiadomości lekarskie, 2009,LXII,4; 235-242

Przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barr u osoby dorosłej

Jerzy Kościelak


Profesor emerytowany, przedtem w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

U 58-letniej kobiety rozpoznano przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barr (PAEBV) w następstwie mononukleozy zakaźnej. Choroba trwała około roku i pomimo intensywnego poszukiwania jej przyczyn, została rozpoznana dopiero w 8. miesiącu od zachorowania. Na późne ustalenie diagnozy niewątpliwie rzutował wiek pacjentki oraz niezmiernie rzadkie występowanie PAEBV u osobników rasy kaukaskiej. Objawami choroby była wysoka, przerywana gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony, hipoalbuminemia, poliklonalna gammapatia, złe samopoczucie i męczliwość.

W 6. miesiącu choroby, jeszcze przed ustaleniem rozpoznania, wdrożono u chorej leczenie dużymi dawkami metylprednizolonu. Poprawa była znacząca, ale choroba wróciła po odstawieniu leku. Tym niemniej jej przebieg był łagodniejszy, choć jeszcze w 8. miesiącu od zachorowania we krwi chorej można było wykryć przeciwciała do wczesnego antygenu wirusa (EA) i podwyższone miano przeciwciał IgG do antygenu kapsydowego (VCA), które współistniały z przeciwciałami do antygenu nuklearnego (EBNA). We krwi i ślinie chorej wykryto DNA wirusa EB metodą PCR. W rok od zachorowania objawy choroby ustąpiły i do chwili obecnej, tj. do czerwca 2009 roku, pacjentka czuje się dobrze. Prawdopodobna przyczyna terapeutycznej skuteczności metylprednizolonu została poddana analizie.

W części przeglądowej artykułu omówiono etiopatogenezę, powikłania i występowanie PAEBV, związek tej choroby z różnymi zespołami limfoproliferacyjnymi i metody leczenia.

Pracę wykonano w ramach grantu zamawianego PBZ-KBN-122/P05/2004

WSTĘP

Przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barr (PAEBV) oraz typowe objawy tej choroby opisali po raz pierwszy Virelizier i wsp. w roku 1978 [1]. Trzydzieści lat wcześniej ukazała się praca Isaacs’a o przewlekłej postaci mononukleozy zakaźnej [2], ale było to jeszcze przed odkryciem EBV.

Definicja PAEBV wymaga, aby choroba zaczęła się jako pierwotne zakażenie EBV, miała długotrwały przebieg – od co najmniej trzech miesięcy do kilku lat [1] i wykazywała charakterystyczne objawy kliniczne [1-4]. EBV wykazuje szczególny tropizm w stosunku do limfocytów B i one właśnie ulegają przede wszystkim zakażeniu w mononukleozie zakaźnej (MZ) [5]. Zakażone i naznaczone piętnem antygenów EBV komórki B stają się obiektem autoagresji komórek T i NK, co klinicznie objawia się m.in. powiększeniem węzłów chłonnych.

Choroba ma krótkotrwały przebieg, ale wirus EB pozostaje w organizmie na całe życie. Pierwotnemu zakażeniu EBV ulegają przede wszystkim dzieci i młodzież. W wieku dorosłym ponad 90% ludzi jest nosicielami EBV, chociaż u wielu z nich zakażenie pierwotne było bezobjawowe [6].

W PAEBV, będącym powikłaniem MZ, zakażeniu ulegają również inne komórki, przede wszystkim limfocyty T albo komórki NK [7, 8]. Zdarza się to znacznie częściej u osobników rasy żółtej niż kaukaskiej.

Zainfekowane EBV komórki proliferują i rozwija się zespół objawów bardzo przypominający chorobę limfoproliferacyjną – LPCh (lymphoproliferative disease, LPD) [3, 4]. Rozrost zainfekowanych komórek może być poliklonalny, oligoklonalny i monoklonalny [8], ale nie ma w zasadzie charakteru nowotworowego, jak w typowych LPCh: chłoniaku Burkitt’a, chorobie Hodgkin’a, raku nosogardzieli i chłoniakach nieziarniczych [3]. W poszczególnych przypadkach granica pomiędzy
PAEBV a LPCh może być płynna. Należy jednak zaznaczyć, że zakażenie EBV występuje tylko u części chorych na LPCh. Cho i wsp. [9] na materiale 764 chorych na różne LPCh, kojarzone z zakażeniem EBV, wykazali, że w chłoniakach nieziarniczych z komórek NK lub T aktywne zakażenie EBV wystąpiło u 107 na 226 chorych; w chłoniakach nieziarniczych z komórek B tylko u 32 na 465 chorych (w tym w chłoniaku Burkitt’a u trzech na 12 chorych), a w różnych typach chłoniaków ziarniczych u 28 na 52 chorych. U 9 chorych na PAEBV aktywne zakażenie było obecne u wszystkich, ale tu jest ono wpisane w definicję choroby. Wydaje się więc, że sprawa roli EBV w patogenezie LPCh o charakterze nowotworowym wymaga dalszych badań. Nie ustalono dotąd, czy nowotworowe LPCh z aktywnym zakażeniem EBV są zawsze poprzedzone PAEBV. Choroby limfoproliferacyjne na tle zakażenia EBV występują szczególnie często u osób chorych na wrodzone lub nabyte niedobory odporności i w stanach immunosupresji farmakologicznej po przeszczepie komórek lub narządów [10]. Dochodzi wtedy do reaktywacji wirusa EB.

Charakterystycznymi objawami PAEBV są przerywana lub trwała gorączka, uogólnione złe samopoczucie, męczliwość, powiększenie węzłów chłonnych, hepatosplenomegalia i występowanie podwyższonego miana przeciwciał do antygenu VCA (Viral Capsid Antigen) oraz wczesnego kompleksu antygenowego EA (Early Antigen) [3, 4]. U większości chorych są obecne przeciwciała do antygenu EBNA (EBV Nuclear Antigen). Innymi objawami, które mogą wystąpić w PAEBV, szczególnie w ciężkiej postaci tej choroby są: niedokrwistość, trombocytopenia, limfocytopenia lub limfocytoza, neutropenia, hipoalbuminemia i gammapatia poliklonalna. Obok wyżej wzmiankowanych przeciwciał do antygenów wirusowych klasy IgG, pojawiają się przeciwciała o tej samej swoistości klasy IgA. We krwi i tkankach wykrywa się DNA i RNA wirusa EB metodami biologii molekularnej [11, 12].

Śmiertelność wynosi około 40% [13]. Prawdopodobieństo dożycia pięciu lat wynosi 0,45 dla ludzi starszych i 0,94 dla ludzi młodych. Rokowanie jest gorsze w przypadku chorych z małopłytkowością i zakażeniem limfocytów T niż limfocytów NK. Autor nie znalazł danych epidemiologicznych na temat częstości występowania PAEBV, ale wiadomo jest, iż choroba ta jest bardzo rzadka, nawet w Azji, gdzie występuje częściej. Jej przebieg w Europie i USA jest łagodniejszy niż w krajach azjatyckich. Być może istnieje predyspozycja genetyczna do zachorowania na PAEBV, bo u chorych obserwuje się nieprawidłowe proporcje podklas limfocytów, które wykrywa się też u rodziców [14].

Do chorób wywołanych przez EBV należą też nabyta hemofagocytowa limfohistiocytoza (HLH) i nadwrażliwość na ukąszenia komara. HLH występuje nie tylko w zakażeniu EBV, ale również – choć rzadziej – w innych chorobach wirusowych, bakteryjnych oraz w szeregu chorób o podłożu genetycznym [15]. HLH w przebiegu zakażenia EBV zaczyna się zwykle wysoką gorączką, do której dołącza się hepatosplenomegalia, różnego stopnia pancytopenia, hiperferrytynemia i podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy krwi, koagulopatia i zaburzenia ze strony układu nerwowego [4]. W szpiku kostnym, jak również w śledzionie i węzłach chłonnych zaznacza się fagocytoza erytrocytów przez histiocyty, monocyty i makrofagi pobudzone przez cytokiny wydzielane przez limfocyty T [4, 15]. Z drugiej strony są dowody na upośledzenie funkcji komórek NK i cytotoksycznych limfocytów T w HLH. Etiopatogeneza HLH wymaga więc dalszych badań. Węzły chłonne są powiększone u ok. 50% chorych, a hepatosplenomegalia występuje u 30-60% chorych. Śmiertelność jest wysoka.

Lu i wsp. na materiale 53 chorych na PAEBV określili częstość wystąpienia niektórych powikłań tej choroby: HLH – 24,5%, zapalenie miąższu płucnego – 24,5%, niewydolność wątroby – 15,1% i chłoniak złośliwy – 11,3% [16]. W przebiegu PAEBV może również wystąpić zapalenie nerek, uveitis, kardiomiopatia i tętniaki naczyń wieńcowych [4].

Interesujący jest postulowany mechanizm powstawania nadwrażliwości na ukąszenie komara w przebiegu PAEBV [17]. Niezidentyfikowany jeszcze składnik śliny komara ma stymulować limfocyty T CD4+, które pobudzają z kolei komórki NK i wywołują zaostrzenie lub reaktywację zakażenia EBV. W części przypadków dochodzi do transformacji nowotworowej komórek NK. Połowa ukąszonych chorych umiera na HLH lub złośliwy zespół limfoproliferacyjny.

Leczenie PAEBV jest bardzo trudne. Stałym elementem leczenia wszystkich zakażeń EBV są leki przeciwwirusowe jak Acyclovir, Ganciclovir lub Vidarabina [4]. Leków tych nie stosuje się jednak w typowej mononukleozie, chyba, że przebieg choroby jest szczególnie ciężki. Podawanie leków antywirusowych nie wpływa jednak na czas trwania MZ [18]. W leczeniu cięższych postaci PAEBV, obok środków antywirusowych, stosowano w przeszłości (z różnym skutkiem) rozmaite leki pobudzające odporność (Il-2, interferon alfa i gamma), leki immunosupresyjne (kortykosteroidy, cyklosporynę A, immunoglobuliny) i chemioterapię [4]. Kortykosteroidy łączono często z epotozydem, inhibitorem topoizomerazy II, enzymu niezbędnego do replikacji EBV [19]. W ciężkich, zagrażających życiu postaciach choroby dokonywano transplantacji szpiku kostnego, która wydaje się najbardziej skuteczna. Stosowano przeszczepy allogeniczne z pełną i częściową mieloablacją [20], przeszczepy allogeniczne bez mieloablacji [21] oraz przeszczepy allo- i autologicznych, cytotoksycznych limfocytów T (CTL), ukierunkowanych ex vivo na EBV [22, 23]. Inną, eksperymentalną strategią są próby poszerzenia swoistości CTL tak, aby komórki te mogły lepiej rozpoznawać antygeny nowotworowe [24]. W tym celu wprowadza się do komórek T sztuczne (chimeryczne) receptory TCR, zdolne rozpoznawać antygeny nowotworowe z pominięciem kompleksu MHC.

OPIS PRZYPADKU

Pacjentka, lat 58, z kręgu znajomych, zgłosiła się do autora w początkach października 2003 roku z prośbą o radę. Chorowała od ośmiu miesięcy, była hospitalizowana, ale przyczyna jej dolegliwości pozostawała nieznana. Choroba zaczęła się gorączką 37-39°C, wybroczynami na nogach, pobolewaniem mięśni i stawów oraz ogólnym złym samopoczuciem. Nie skarżyła się na ból gardła. Pacjentka wezwała do domu specjalistę chorób zakaźnych, który rozpoznał grypę jelitową. Stwierdził powiększenie śledziony oraz szyjnych węzłów limfatycznych. Wybroczyny przypisał chininie, która była składnikiem zażywanego przez chorą leku.

Objawy choroby ustąpiły po dwóch tygodniach, jednak poprawa utrzymała się tylko przez jeden tydzień. Potem wróciła wysoka, przerywana gorączka od 38 do 40°C, która utrzymywała się cztery miesiące, pojawiły się poty, wybroczyny i czerwone plamy na skórze nóg, rąk i szyi, obrzęki palców rąk, bóle stawów i w okolicach śledziony. Te ostatnie chora odczuwała przy oddychaniu. Wystąpiło znaczne powiększenie wszystkich węzłów limfatycznych, w tym pachwinowych, co utrudniało chodzenie. Chora skarżyła się na nieustanne uczucie zmęczenia i bezsenność. Pacjentka szukała pomocy u internisty, który skierował ją do reumatologa. Wyniki badań laboratoryjnych nie potwierdziły jednak reumatycznego podłoża choroby. Wykonane zostały wtedy (11 kwietnia) podstawowe badania krwi i moczu, białka CRP oraz enzymów AST, ALT.

W porównaniu do wyników z czasu przed zachorowaniem, odnotowano niższą liczbę krwinek czerwonych, mniejszą zawartość hemoglobiny/L oraz wyższą objętość krwinek czerwonych. Liczba krwinek czerwonych, zawartość hemoglobiny we krwi i objętość krwinki czerwonej wyniosły odpowiednio: 3,8x1012/L, 128g/L i 95,5 fL. OB było wysokie (67 mm po 1 godzinie). Liczby krwinek białych, granulocytów i limfocytów mieściły się w granicach wartości prawidłowych (odpowiednio: 4,5x109/L, 3,1x109/L, 1,3x109/L), ale 0,1x109/L limfocytów zostało oflagowanych w analizatorze hematologicznym jako nietypowe. Liczba płytek krwi była niska, chociaż mieściła się w granicach wartości prawidłowych (172x1000/uL). Podwyższony był poziom ALT (81 U/L, przy normie 11-66 U/L) i białka CRP (30,0 mg/L, przy normie <10,0 mg/L). Zawartość albumin w surowicy krwi była obniżona (42 g/L, przy normie 58,8-69,0 g/L), a γ globulin nieco podwyższona (20,0 g/L, przy normie 8,4-18,3 g/L). Poziom białka całkowitego w surowicy krwi wyniósł 82 g/L i był na górnym progu wartości prawidłowych. Odczyny Waaler-Rose’go i lateksowy były ujemne. Ponadto oznaczono u chorej – z wynikiem negatywnym – HBsAg i przeciwciała anty-HCV.

W końcu kwietnia wykonano u pacjentki badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, które wykazało powiększenie śledziony (16,5x6,5 cm) oraz obecność śledziony dodatkowej o średnicy 1,3 cm. Wątroba była niepowiększona. Chorej poradzono, aby zwróciła się do specjalisty z dziedziny chorób zakaźnych, a lekarz internista zalecił konsultację hematologiczną. Zostały wtedy wykonane oznaczenia przeciwciał klasy IgM z wynikiem ujemnym oraz klasy IgG z wynikiem dodatnim przeciwko wirusowi cytomegalii. Nie wykonano badań w kierunku zakażenia EBV. Specjalista chorób zakaźnych (inny niż poprzednio) uznał, że przyczyną choroby mógł być chłoniak. W ramach konsultacji hematologicznej wykonano badanie mikroskopowe szpiku kostnego (21 maja), które wykazało zwiększoną komórkowość szpiku w stosunku do wieku, stosunek komórek linii erytrocytarnej do myeloidalnej jak 1:2, obecność dojrzałych odczynowych komórek plazmatycznych (3-5%) z pojedynczą drobną grudką chłonną. Linia granulocytów MPO+ wykazała przewagę komórek niedojrzałych. Rozpoznano zmiany o charakterze odczynowym, o ewentualnym podłożu układowej choroby tkanki łącznej.

Równolegle zbadano chorą na obecność przeciwciał ANA 2. Oznaczono je pośrednią metodą immunofluorescencji, na przełyku małpy, świnki morskiej oraz komórkach HeP2. Zbadano też, metodą immunodyfuzji wobec ekstraktów grasicy, osiem różnych przeciwciał z grupy ENA (extractable nuclear antigens). Wyniki były we wszystkich przypadkach negatywne. Równolegle wykonano u chorej badanie scyntygraficzne kości, którego wynik był prawidłowy. Chora poddała się w tym czasie dokładnym badaniom urologicznym, które nie wykazały odchyleń od normy. Przy okazji chorą przebadano w kierunku obecności przeciwciał Borrelia burgdorferi klasy IgM z wynikiem ujemnym i IgG z wynikiem dodatnim oraz przeciwciał do Chlamydia trachomatis z wynikiem silnie dodatnim w klasie IgM i ujemnym w klasie IgG. Wstępnie rozpoznano u chorej boreliozę. 13 czerwca wykonano u chorej wycięcie całego węzła limfatycznego, w którym rozpoznano jednak tylko zmiany zapalne o charakterze nieswoistym („lymphonodulitic chronica non specifica”).

W dniu 5 czerwca 2003 wykonano u chorej ponownie szereg badań podstawowych. Wyniki badania morfologii krwi (krwinek czerwonych, białych i limfocytów) były, w granicach błędu, podobne do wyników z 15 kwietnia, ale odnotowano wzrost OB do 96 mm/g. Poziom białka całkowitego wyniósł 86g/L, co w tym określonym laboratorium było górną granicą normy. Nie wykryto już nietypowych limfocytów. Poziom albumin obniżył się do 34,5 g/L, a poziom γ globulin wzrósł do 27,0 g/L, co mogłoby świadczyć o istnieniu poliklonalnej gammapatii (pik γ globulin w proteinogramie był szeroki). Wkrótce potem lekarz hematolog wdrożył doustne leczenie metyloprednizolonem (14 dni po 40 mg dziennie, potem w dawce zmniejszającej się o 2 mg dziennie), które przyniosło chorej znaczącą ulgę. W szczególności znikła bezsenność i ustąpiła wysoka gorączka.

Badanie morfologii krwi z dnia 8 lipca 2003 wykazało wzrost stężenia RBC, HGB, spadek MCV oraz spadek OB (odpowiednio 4,74x1012, 138 g/L, 87,3 fL, 15 mm/h). Liczba krwinek białych i wzór Schillinga były prawidłowe. W następnym badaniu wykonanym w dniu 28 lipca OB spadł do poziomu 8 mm/h. Morfologia krwi była odtąd prawidłowa. Od końca lipca zaczęło ustępować powiększenie węzłów chłonnych.

Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej wykonane w dniu 28 sierpnia wykazało zmniejszenie się śledziony właściwej (do 13x5,5 cm) i dodatkowej (do 1,1 cm). Terapia steroidem spowodowała znaczny wzrost wagi chorej (o 10 kg). Po odstawieniu leku, znów pojawiły się bóle mięśniowe, stany podgorączkowe, złe samopoczucie oraz męczliwość, ale już w złagodzonej formie. W końcu sierpnia i na początku września wykonano jeszcze u chorej badanie wymazu z szyjki macicy oraz kolonoskopię, które nie wykazały odchyleń od normy.

W tym stanie pacjentka zgłosiła się do autora w październiku 2003 roku. Węzły chłonne były już tylko nieznacznie powiększone, ale chora czuła się nadal źle. W trakcie wywiadu chora przypomniała sobie, że przed wycięciem węzła limfatycznego nie potrafiono jej oznaczyć grupy krwi w miejscowym laboratorium szpitalnym. Krew chorej musiała być wysłana „gdzieś na zewnątrz”, co nasunęło autorowi przypuszczenie, iż surowica krwi zawierała nietypowe przeciwciała. Z uwagi na związek pomiędzy chorobami wirusowymi a produkcją przeciwciał typu „auto” występującymi w przebiegu mononukleozy zakaźnej [24], autor zalecił chorej badanie w kierunku nietypowych przeciwciał w Zakładzie Immunologii Hematologicznej i Transfuzjologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii (ZIHT) i markerów zakażenia wirusem EB w Zakładzie Wirusologii Państwowego Zakładu Higieny (ZWPZH). Jednocześnie, poprzez ZIHT, poprosił o odpis wyniku badania grup krwi chorej, wykonanego w czerwcu w Regionalnym Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa w Warszawie. W październiku 2003 nietypowych przeciwciał już nie znaleziono, ale w badaniu z czerwca na krwinkach chorej wykryto immunoglobuliny klasy IgM oraz IgG, co się zdarza w przebiegu mononukleozy zakaźnej [25].

Wyniki badań w ZWPZH potwierdziły podejrzenie aktywnego zakażenia chorej wirusem EB. Brak było przeciwciał heterofilowych i anty-VCA klasy IgM, ale utrzymują się one zwykle tylko 1-2 miesiące od zakażenia pierwotnego. Poziom przeciwciał anty-VCA klasy IgG był podwyższony (>170, przy wartości odcięcia 20,8 jednostek//ml). Wykryto też przeciwciała IgG do wczesnego białka wirusowego EA, przeciwciała IgG przeciw antygenowi EBNA oraz DNA wirusa EB we krwi i ślinie metodą PCR. Odnośnie badań molekularnych należy zaznaczyć, iż są one znamienne, bo stosowana w ZWPZH metoda PCR nie wykrywa DNA wirusa EB u większości zdrowych nosicieli [26]. Wyniki tych badań (datowanych na 31 października 2003 r.) wskazywały więc na „aktualne zakażenie EBV i możliwą reaktywację”. Potem stan chorej ulegał stopniowej poprawie i po roku od zachorowania wszystkie objawy choroby ustąpiły.

Stan ten utrzymywał się do września 2009, kiedy to chora przeszła epizod prawdopodobnego zapalenia trzustki. Zdaniem lekarza prowadzącego nie miało to jednak związku z poprzednim zachorowaniem na PAEBV. Obecnie chora jest na etapie zdrowienia.

DYSKUSJA

Na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badań dodatkowych należy rozpoznać u chorej PAEBV. Choroba wystąpiła najprawdopodobniej jako powikłanie mononukleozy zakaźnej, a jej objawy były typowe dla PAEBV: uporczywa przerywana gorączka, złe samopoczucie, męczliwość, znaczne powiększenie wszystkich węzłów chłonnych i śledziony, obecności hipoalbuminemii i gammapatii poliklonalnej oraz utrzymywanie się aktywnego zakażenia wirusem EB jeszcze w końcu października 2003. W badaniu z dnia 15 kwietnia 2003 r., czyli półtora miesiąca od wystąpienia objawów mononukleozy zakaźnej, wykryto we krwi 0,1% nietypowych limfocytów, które są charakterystyczne dla PAEBV i stanowią zwykle 0,03-0,1% wszystkich komórek mononuklearnych. Czas trwania choroby był dłuższy niż 3 miesiące, a przyczyny choroby nie można było wytłumaczyć w żaden inny sposób, co jest wymieniane jako element diagnostyki [3, 4].

Choroba zaczęła się od typowej mononukleozy zakaźnej. Nie było jednak wczesnego bólu gardła, który ma miejsce w 80% przypadków mononukleozy zakaźnej i jest uznawany za jeden z jej trzech wczesnych i kardynalnych objawów (pozostałe dwa to wysoka gorączka i powiększenie węzłów szyjnych). Do objawów MZ i PAEBV należy również zespół przewlekłego zmęczenia (fatigue syndrome),
który jest powikłaniem tych chorób, szczególnie u kobiet [27]. Wystąpił on również u opisanej pacjentki. Męczliwość jest charakterystyczna także dla zakażenia parvovirusem [28].

Rozpoznanie HLH u pacjentki można wykluczyć na podstawie braku objawów hemofagocytozy w szpiku kostnym i węzłach chłonnych. U chorej nie wystąpiła również charakterystyczna dla HLH głęboka cytopenia komórek krwi, która może przybrać rozmiar pancytopenii. Z uwagi na całkowite wyzdrowienie i długi czas przeżycia chorej można też wykluczyć LPCh o charakterze nowotworowym. Aktywne zakażenie wirusem cytomegalii można uznać za mało prawdopodobne ze względu na niewystępowanie w tej chorobie charakterystycznej dla PAEBV limfoadenopatii i poliklonalnej gammapatii oraz brak objawów ze strony układu pokarmowego u pacjentki [29].

Komentarza wymaga skuteczność terapii metylprednizolonem. Jak wspomniano na wstępie, leczenie immunosupresyjne było stosowane w leczeniu PAEBV jako jedno z wielu podejść terapeutycznych [4]. W większości opublikowanych prac wyniki terapii dotyczyły niewielu przypadków. W przypadku HLH dobre wyniki leczenia odnotowano u 14 na 17 chorych, przy pomocy protokołu, którego głównymi składnikami były prednizolon lub metyloprednizolon oraz etopozyd [30]. Steroidy podawano więc razem z innymi lekami i dlatego ich terapeutyczna skuteczność nie jest w pełni udowodniona. Wynik terapii w opisanym przypadku, gdy steroid był jedynym lekiem, jest dlatego interesujący. Lek ten nie byłby prawdopodobnie podany pacjentce, gdyby rozpoznanie było wcześniej ustalone. Chora byłaby raczej leczona środkami antywirusowymi. Zdaniem autora steroidy mogą być skuteczne w części przypadków PAEBV, ponieważ jednym z ważnych elementów patogenezy zakażenia wirusem EB jest autoagresja wobec własnych komórek zainfekowanych EBV. Skuteczność steroidów w leczeniu HLH została ostatnio potwierdzona na materiale 38 pacjentów [31].

Komentarza wymaga przyczyna, dla której choroba pacjentki nie została rozpoznana wcześniej. Na trudności diagnostyczne z pewnością niekorzystnie rzutowało nierozpoznanie MZ od razu po wystąpieniu jej pierwszych, typowych objawów i wiek chorej. Potem, prawdopodobnie ze względu na rzadkość występowania PAEBV u osobników rasy kaukaskiej, nie brano już pod uwagę rozpoznania MZ, która powinna teoretycznie ustąpić po dwóch tygodniach, co się też stało, ale – jak wiadomo – choroba szybko wróciła. Wtedy jednak na plan pierwszy wystąpiły objawy, które mogły sugerować rozrostową chorobę układu krwiotwórczego. Należy podkreślić fakt, iż pacjentka nie miała lekarza prowadzącego, skutkiem czego krążyła pomiędzy różnymi specjalistami, którzy najczęściej ograniczali się do stwierdzenia, że jej choroba nie należała do ich specjalności. Późne rozpoznanie nie jest w tym wypadku niczym niezwykłym. W literaturze światowej i polskiej znane są przypadki, gdy rzadko występujące choroby były rozpoznawane z opóźnieniem nawet do kilkudziesięciu lat. Opisany przypadek wskazuje, że pomimo rzadkości występowania PAEBV, chorobę tę należy uwzględniać w diagnostyce różnicowej rozmaitych zespołów limfoproliferacyjnych o charakterze nowotworowym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Virelizier J.L., Lenoir G., Griscelli C.: Persistent Epstein-Barr virus infection in a child with hypergammaglobulinaemia and immunoblastic proliferation associated with a selective defect in immune interferon secretion. Lancet 1978; 2: 231-234.

2.     Isaac’s R.: Chronic infectious mononucleosis.
Blood 1948; 3: 858-861.

3.     Ohshima K., Kimura H., Yoshino T., Kim C.W., Ko Y.K., Lee S.S., Peh S.C., Chan J.K. and the CAEBV Study Group: Proposed categorization of pathological states of EBV-associated T/natural killer-cell lymphoproliferative disorder (LPD) in children and young adults: overlap with chronic active EBV infection and infantile fulminant EBV T-LPD. Pathology Int 2008; 58 (4): 209-217.

4.     Okano M.: Haematological associations of Epstein--Barr virus infection. Balliere’s Clin Haematol 2000; 13: 199-214.

5.     Klein E., Kis L.L., Klein G.: Epstein-Barr virus infection in humans: from harmless to life endangering virus-lymphocyte interactions. Oncogene 2007; 26: 1297-1305.

6.     Henle G., Henle W., Horwitz C.: Antibodies to Epstein-Barr virus associated antigens in infectious mononucleosis. J Infect Dis 1974; 130: 231-239.

7.     Kimura H., Hoshino Y., Kanegane H., Tsuge I., Okamura T., Kawa K., Morishima T.: Clinical and virological characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection. Blood 2001; 98: 280-286.

8.     Kimura H., Hoshino Y., Hara S., Sugaya N., Kawada J., Shibata Y., Kojima S., Nagasaka T., Kuzushima K., Morishima T.: Difference between T cell-type and natural killer cell-type chronic active Epstein-Bar virus infection. J Infect Dis 2005; 191: 531-539.

9.     Cho E-Y., Kim K-H., Kim W-S., Yoo K.H., Koo H-K., Ko Y-H.: The spectrum of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease in Korea: incidence of disease entities by age groups. J Korean Med Sci 2008; 23: 1865-1892.

10.     Okano M., Gross T.G.: A review of Epstein-Barr virus infection in patients with immunodeficiency. Am J Med Sci 2000; 319: 392-396.

11.     Kimura H., Ito Y., Suzuki R., Nishiyama Y.: Measuring Epstein-Barr virus (EBV) load: the significance and application for each EBV-associated disease. Rev Med Virol 2008; 18: 305-319.

12.     Gulley M.L., Tang W.: Laboratory assays for Epstein-Barr virus-related disease. J Mol Diagn 2008; 10: 279-292.

13.     Kimura H., Morishima T., Kanegano H., Ohga S., Hoshino Y., Maeda A., Imai S., Okano M., Morio T., Yokota S., Tsuchiya S., Yachie A., Imashuku S., Kawa K., Wakiguchi H.: Japanese association for research on Epstein-Barr virus and related diseases. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr infection. J Infect Dis 2003; 187: 527-533.

14.     Fujieda M., Wakiguchi H., Hisakawa H., Kubota H., Kurashige T.: Defective activity of Epstein-Barr virus (EBV) specific cytotoxic lymphocytes in children with chronic EBV infection and in their parents. Acta Paediatr Jpn 1993; 35: 394-399.

15.     Rouphael N.G., Talati N.J., Vaughan C., Cunningham K., Moreira R., Gould C.: Infections associated with haemophagocytic syndrome. Lancet Infect Dis 2007; 7: 814-822.

16.     Lu G., Xie Z-de., Zhao S-y., Ye L-j., Wu R-h., Liu C-y., Yang S., Jin Y-k., Shen K-l.: Clinical analysis and follow-up study of chronic active Epstein-Barr virus infection in 53 pediatric cases. Chin Med J 2009; 122: 262-266.

17.     Asada H.: Hypersensitivity to mosquito bites: a unique pathogenic mechanism linking Epstein-Barr virus infection, allergy and oncogenesis.
J Dermatol Sci 2007; 45: 153-160.

18.     Candy B., Hotopf M.: Steroids for symptom control in infectious mononucleosis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 19, 3: CD004402.

19.     Muslimović A., Nyström S., Gao Y., Hammarsten O.: Numerical analysis of etoposide induced DNA breaks. PLoS One 2009; 4 (6): e5859.

20.     Sato E., Ohga S., Kuroda H., Yoshiba F., Nishimura M., Nagasawa M., Inoue M., Kawa K.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Epstein-Barr virus-associated T/natural killer-cell lymphoproliferative disease in Japan. Am J Hematol 2008; 83: 721-727.

21.     Uehara T., Nakaseko C., Hara S., Harima A., Ejiri M., Yokota A., Saito A., Nishimura M.: Successful control of Epstein-Barr virus (EB7) – infected cells by allogeneic nonmyeloablative stem cell transplantation in a patient with the lethal form of chronic active EBV infection. Am J Hematol 2004; 76: 368-372.

22.     Sun Q., Burton R., Reddy V., Lucas K.G.: Safety of allogeneic Epstein-Barr wirus (EBV)-specific cytotoxic T lymphocytes for patients with refractory EBV-related lymphoma. Br J Haematol 2002; 118: 799-808.

23.     Savoldo B., Huls M.H., Liu Z., Okamura T., Volk H-D., Reinke P., Sabat R., Babel N., Jones J.F., Webster-Cyriaque J., Gee A.P., Brenner M.K., Heslop H.E., Rooney C.M.: Autologous Epstein-Barr virus (EBV) - specific cytotoxic T cells for the treatment of persistent EBV infection. Blood 2002; 100: 4059-4066.

24.     Bollard C.M., Cooper L.J., Heslop H.E.: Immunotherapy targeting EBV - expressing lymphoproliferative diseases. Best Practice & Research Clin Haematol 2008; 21: 405-420.

25.     Burkart P.T., Hsu T.C.: IgM cold-warm hemolysins in infectious mononucleosis. Transfusion 1979; 19: 535-538.

26.     Pawelec K., Trzcińska A., Siennicka J., Malinowska I., Litwińska B.: Zakażenie wirusem Epsteina-Barr u dzieci z ostrymi białaczkami. Doniesienie wstępne. Med Wieku Rozwoj 2008; 12: 485-491.

27.    Candy B., Chalder T., Cleare A.J., Peakman A., Skowera A., Wessely S., Weinman J., Zuckerman M., Hotopf M.: Predictors of fatigue following the onset of infectious mononucleosis. Psychol Med 2003; 33: 847-855.

28.     Fremont M., Metzger K., Rady H., Hulstaert J., De Meirleir K.: Detection of herpesviruses and parvovirus B19 in gastric and intestinal mucosa of chronic fatigue syndrome patients. In Vivo 2009; 23: 209-213.

29.     Rafailidis P.I., Mourtzoukou E.G., Varbobitis I.C., Falagas M.E.: Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virology J 2008; 5: 47.

30.     Imashuku S., Hibi S., Ohara T., Iwai A., Sako M., Kato M., Arakawa H., Sotomatsu M., Kataoka S., Asami K., Hasegawa D., Kosaka Y., Sano K., Igarashi N., Maruhashi K., Ichimi R., Kawasaki H., Maeda N., Tanizawa A., Arai K., Abe T., Hisakawa H., Miyashita N., Tanizawa A., Hisakawa H., Miyashita H. and Henter J-I for the Histiocyte Society: Effective control of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis with immunotherapy. Blood 1999; 93: 1869-1874.

31.     Gupta A.A., Tyrrell P., Valani R., Benseler S., Abdelhaleem M., Weizman S.: Experience with hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome at a single institution. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31: 81-84.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Jerzy Kościelak

02-654 Warszawa, ul. Rajska 1 m. 68
tel.: 22 493 10 51
e-mail: jkoscielak@ihit.waw.pl

Pracę nadesłano: 13.07.2009 r.
Przyjęto do druku: 04.01.2010 r.