Toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus, SLE) jest chorobą o nieznanej etiologii, przebiegającą z nawracającymi zaostrzeniami i remisjami [1], w której występuje utrata tolerancji immunologicznej dla własnych antygenów [2]. Charakteryzuje się obecnością przeciwciał przeciw DNA, fosfolipidom, składnikom krzepnięcia, erytrocytom, płytkom, limfocytom, komórkom mięśniowym i innym elementom komórkowym. W patogenezie SLE etiologicznie ważnymi czynnikami sprzyjającymi rozwojowi choroby są zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe (np. zakażenia, światło słoneczne) [2, 3]. Jednak rola poszczególnych czynników inicjujących jej rozwój nadal jest słabo poznana.

Jak wiadomo, SLE dziesięciokrotnie częściej ujawnia się u kobiet niż u mężczyzn [4]. To może przemawiać za udziałem czynnika hormonalnego w patogenezie SLE. Obserwuje się również, że choroba ta częściej ujawnia się u kobiet stosujących terapię estrogenową [5]. Z drugiej jednak strony może to być wynikiem genetycznych uwarunkowań tej choroby. Dodatkowo o udziale czynników genetycznych w rozwoju SLE świadczą obserwacje rodzinnego występowania oraz rozwój innych chorób o podłożu immunologicznym w rodzinach, w których odnotowano przypadki SLE.

O ile SLE jest chorobą autoimmunologiczną narządowo nieswoistą, to np. chorobę Gravesa-Basedowa oraz zapalenie tarczycy typu Hashimoto zaliczamy do chorób autoimmunologicznych narządowo swoistych. Charakteryzują się one obecnością przeciwciał skierowanych przeciw tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej albo receptorowi dla TSH [6]. Mimo obecności tych przeciwciał w obu chorobach tarczycy, ich rola w patogenezie jest różna. Przeciwciała przeciw receptorowi dla TSH powstające w wyniku procesu autoimmunologicznego w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa odpowiadają za pobudzenie tarczycy do produkcji i uwalniania hormonów, co prowadzi do wystąpienia objawów nadczynności [7]. Natomiast w przebiegu przewlekłego, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy to limfocyty T naciekające miąższ gruczołu odpowiadają za destrukcję miąższu i następczego rozwoju niedoczynności gruczołu. Obserwowane w przebiegu choroby Hashimoto przeciwciała anty-TPO oraz przeciwtyreoglobulinie są wskaźnikiem procesu autoimmunologicznego i mają niewielkie znaczenie w patogenezie procesu chorobowego [8]. W patogenezie orbitopatii tarczycowej limfocyty B odgrywają rolę w początkowej fazie, natomiast za progresję zmian odpowiadają limfocyty T [9].

Współwystępowanie kilku narządowo nieswoistych chorób tkanki łącznej takich jak zespół Sjögrena [10] czy reumatoidalne zapalenie stawów [11] u osób z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy zostało już w pewnym stopniu udokumentowane. W odniesieniu do SLE [12] problem był zauważony, lecz ciągle budzi kontrowersje.

W jednym z badań przeprowadzonych u pacjentów z chorobami tarczycy w 35% przypadków stwierdzano obecność przeciwciał przeciwjądrowych. Samo ich występowanie na ogół nie pociągało za sobą konsekwencji klinicznych i było pod względem klinicznym nieme [13]. Warto odnotować fakt, że w przebiegu chorób tarczycy bardzo rzadko występują przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA [13].

Z drugiej strony wykazano, że zaburzenie czynności tarczycy częściej ujawnia się u chorych z SLE niż w populacji ogólnej, lecz nie ustalono dotąd, czy częstsza jest nadczynność czy niedoczynność tego gruczołu [14]. U chorych z SLE stosunkowo często, w porównaniu z populacją ogólną, wykrywane są przeciwciała przeciw tyreoglobulinie oraz przeciw anty-TPO [10, 15]. Przy tym należy zaznaczyć, że pojawiają się one nawet w sytuacji braku klinicznych znamion chorób tarczycy.

Współwystępowanie SLE i chorób autoimmunologicznych tarczycy ujawniano z częstością od 3,9-24%. Występowanie przeciwciał przeciwtarczycowych zauważano u 11-51% chorych z SLE [16, 17], a występowanie niedoczynności tarczycy u tych chorych rozpoznawano z częstością od 5 do 7,5% [10, 18].

Nasuwa się zatem pytanie czy SLE jest niezależnym czynnikiem wpływającym na wystąpienie zaburzeń tarczycowych czy raczej jest to współistnienie przypadkowe. Przy tym warto zauważyć, że grupa ryzyka rozwoju SLE i autoimmunologicznej choroby tarczycy jest podobna, bowiem obie choroby rozwijają się najczęściej u kobiet w młodym wieku [5, 14].

Ciekawe jest zjawisko zmieniającego się stężenia przeciwciał przeciwtarczycowych u chorych z SLE i tendencja do ich samoistnego zanikania [16]. Dlatego ryzyko rozwoju jawnej, pełnoobjawowej niedoczynności u tych chorych wydaje się być małe. W kilku badaniach [19] pomimo stwierdzania w grupie chorych z SLE większej częstości występowania przeciwciał przeciw tyreoglobulinie, nie odnotowano częstszego ujawniania się chorób tarczycy w stosunku do grupy kontrolnej. Jak widać, problem obecności przeciwciał przeciwtarczycowych u pacjentów z SLE jest niejasny, a dane na ten temat bywają rozbieżne.

Nawiązując do problematyki przeciwciał skierowanych przeciw TPO warto zauważyć, że w jednym z badań stwierdzono obecność przeciwciał anty-TPO u 23,2% badanej populacji z SLE oraz u 10,9% z reumatoidalnym zapaleniem stawów [17]. Tylko u części z nich rozwinęła się jawna niedoczynność gruczołu tarczowego. Przyjmuje się, że czynnikami zwiększającymi ryzyko rozwoju niedoczynności tego gruczołu mogą być: wiek, płeć żeńska i właśnie obecność przeciwciał anty-TPO [20].

Znane są dane dowodzące zwiększonej częstości występowania przeciwciał przeciwtarczycowych w powiązaniu z wiekiem chorych. Na przykład zauważono obecność przeciwciał przeciwtarczycowych u 10% osiemnastolatków, 2-4 razy większą częstość ich ujawniania się u sześćdziesięcioletnich chorych oraz występowanie ich u około 30% chorych w wieku 70 lat [21]. Proces autoimmunologicznej choroby tarczycy postępuje powoli [22] i od łagodnego zapalenia do jawnych cech niedoczynności może upływać nawet kilkanaście lat [22].

Godnym zwrócenia uwagi są obserwacje braku związku pomiędzy nasileniem procesu immunologicznego w przebiegu tocznia a obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych [23].

Ujawnienie się dodatkowej choroby o podłożu autoimmunologicznym w grupie chorych z SLE jest zjawiskiem znanym [24]. Rozpoznanie kolejnej choroby autoimmunologicznej może dotyczyć nawet 30% pacjentów z SLE. Najczęściej współwystępuje zespół Sjögrena (13%), reumatoidalne zapalenie stawów i trombocytopenia autoimmunologiczna (6%), zespół antyfosfolipidowy i niedoczynność tarczycy (4%) [25]. Może to nasuwać przypuszczenie wpływu czynników środowiskowych inicjujących rozwój kolejnych chorób o podłożu autoimmunologicznym. Pozostaje jednak kwestią otwartą czy współwystępowanie chorób autoimmunologicznych jest manifestacją tej samej choroby czy też wynika z zespołu nakładania, co wchodzi w zakres pojawiającego się w piśmiennictwie określenia „kalejdoskopu autoimmunologicznego” [26].

Jedną z postaci tocznia jest postać indukowana lekami [27]. Do kryteriów rozpoznania tej postaci należą: 1. stosowanie leków indukujących SLE, 2. brak objawów SLE przed rozpoczęciem leczenia, 3. ujawnienie obecności przeciwciał przeciwjądrowych po zastosowaniu leku, 4. kliniczna poprawa oraz zmniejszenie miana przeciwciała po odstawieniu leku. Przebieg kliniczny tocznia polekowego zwykle jest łagodniejszy od postaci idiopatycznej. Rzadziej procesem chorobowym objęty jest ośrodkowy układ nerwowy oraz nerki. Dominują natomiast bóle stawów oraz mięśni i zmiany skórne (występują u 25 do 53% chorych).

Charakterystycznymi przeciwciałami dla tej postaci tocznia są przeciwciała skierowane przeciw histonom oraz przeciw jednoniciowemu DNA [27].

W patogenezie tej postaci SLE (drug-induced lupus erythematosus, DILE) mogą odgrywać rolę czynniki genetyczne, odpowiedź układu immunologicznego na lek bądź jego metabolit oraz interakcja z antygenem jądrowym [27]. Dowiedziono, że propylotiouracyl [28] oraz metamizol [29] mogą prowadzić do rozwoju DILE. Dlatego interpretacja występowania zaburzeń autoimmunologicznych w przebiegu chorób tarczycy może być utrudniona.

W takich chorobach autoimmunologicznych jak: SLE, zespół Sjögrena, zapalenie tarczycy obserwowano zmniejszenie ekspresji antygenu zgodności tkankowej klasy I (MHC-I), co może być jedną z przyczyn rozwoju procesu autoimmunologicznego [30]. To potwierdza przypuszczenie, że choroby autoimmunologiczne mogą przybierać różne manifestacje kliniczne, choć zaburzenie leżące u podstaw tych chorób jest podobne. Ponadto u chorych z SLE oraz w grupie z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy zauważono zwiększoną ekspresję allelu 5q14, co może wskazywać na genetyczne uwarunkowania występowania zaburzeń autoimmunologicznych wielonarządowych [31].

Przytoczone fakty wskazują na istnienie powiązań pomiędzy SLE a chorobami autoimmunologicznymi tarczycy. Niezbędne są jednak dalsze badania w celu oceny związku patogenetycznego rozwijających się zaburzeń czynności gruczołu tarczycowego u chorych z SLE.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Cieślik P., Hrycek A., Kłuciński P.: Uszkodzenie i zapalenie naczyń w toczniu rumieniowatym układowym. Pol Arch Med Wew 2008; 118 (1-2): 57-63.

2.    Huang J.L., Shaw C.K., Lee A., Lee T.D., Chou Y.H., Kuo M.L.: HLA-BRB1 antigens in Taiwanese patients with juvenile onset systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2001; 21: 103-105.

3.    Graham R.R., Cotsaps C., Davies L. i wsp.: Genetic variants near TNFAIP3 on 6q23 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2008; 40: 1059-1061.

4.    Whitacre C.C.: Sex differences in autoimmune diseases. Nature 2001; 2: 777-790.

5.    Sanchez-Guerrero J., Karlson E.W., Liang M.H. i wsp.: Past use of oral contraceptives and the risk of developing systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 804-808.

6.    Hadj-Kacem H., Rebuffat S., Mnif-Feki M., Belguith-Maalej S., Ayadi H., Peraldi-Roux S.: Autoimmune thyroid diseases; genetic susceptibility of thyroid-specific genes and thyroid autoantigens contributions. Int J Immunogenet 2009; 36: 85-96.

7.    Rapaport L., McLachlan S.M.: The thyrotropin receptor in Graves’disease. Thyroid 2007; 17: 911-922.

8.    McLachlan S.M., Rapaport L.: Thyroid peroxidase as an autoantigen. Thyroid 2007; 17: 939-948.

9.    Feldon S.E., Park D.J., O’Loughlin C.W., Nguyen V.T., Landskroner-Eiger S., Chang D., Thatcher T.H., Phipps R.P.: Autologous T-lymphocytes stimutale proliferation of orbital fibroblasts derived from patients with Graves’ ophthalmopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 3931-3921.

10.    Zeher M., Horvath I.F., Szanto A., Szodoray P.: Autoimmune thyroid diseases in a large group of Hungarian patients with primary Sjogren’s syndrome. Thyroid 2009; 19: 39-45.

11.    Atzeni F., Doria A., Ghirardello A., Turiel M., Batticciotto A., Sarzi-Puttini P.: Anti-thyroid antibodies andthyroid dysfunction in rheumatoid arthritis. Autoimmunity 2008; 41: 111-115.

12.    Pyne D., Isenberg D.A.: Autoimmune thyroid disease in lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2002; 61: 70-72.

13.    Haugbro K., Nossent J.C., Winkler T., Figenschau Y., Rekvig O.P.: Anti-dsDNA antibodies and disease classification in antinuclear antibody positive patients: the role of analytical diversity. Ann Rheum Dis 2004; 63: 386-394.

14.    Biro E., Szekanecz Z., Czirjak L. i wsp.: Association of systemic and thyroid autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2006; 25: 240-245.

15.    Viggiano D.P., da Silva N.A., Montandon A.C., Barbosa Vde S.: Prevalence of thyroid autoimmune disease in patients with systemic lupus erythematosus. Arq Bras Endocrinol Metabol 2008; 52: 531-536.

16.    Kausman D., Isenberg D.A.: Thyroid autoimmunity in systemic lupus erythematosus: the clinical significance of a fluctuating course. Br J Rheumatol 1995; 34: 361-364.

17.    Chan A.T.Y., Al-Saffar Z., Bucknall R.C.: Thyroid disease in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthrirtis. Rheumatology 2001; 40 (3): 353-354.

18.    El-Sherif W.T., El Gendi S.S., Ashmawy M.M., Ahmed H.M., Salama M.M.: Thyroid disorders and autoantibodies in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients. Egypt J Immunol 2004; 11: 81-90.

19.    Vianna J.L., Haga H.J., Asherson R.A., Swana G., Hughes G.R.V.: A prospective evaluation of antithyroid antibody prevalence in 100 patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1991; 18: 1193-1195.

20.    Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M. i wsp.: The incidence of thyroid disorders in the community. A twenty year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol 1995; 43: 55-68.

21.    Candore G., Di Lorenzo G., Mansueto P. i wsp.: Prevalence of organ-specific and non organ-specific autoantibodies in healthy centenarians. Mech Ageing Dev 1997; 94: 183-190.

22.    Dayan C.M.: The natural history of autoimmune thyroiditis: hoe normal is autoimmunity. Proc R Coll Physicians Edin 1996; 26: 419-433.

23.    Mader R., Mishail S., Adawi M., Lavi I., Luboshitzky R.: Thyroid dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus (SLE): relation to disease activity. Clin Rheumatol 2007; 26: 1891-1894.

24.    Hrycek A., Siekiera U.: Coeliac disease in systemic lupus erythematosus: a case report. Rheumatol Int 2008; 28: 491-493.

25.    McDonagh J.E., Isenberg D.A.: Development of additional autoimmune diseases in a population of patients with systemc lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2000; 59: 230-232.

26.    Lorber M., Gershwin M., Shoenfeld Y.: The coexistence of systemic lupus erythematosus with other autoimmune diseases: the kalejdoscope of autoimmunity. Seminars in Arthritis and Rheumatism 1994; 24: 105-113.

27.    Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Capsoni F., Lubrano E., Doria A.: Drug-induced lupus erythematosus. Autoimmunity 2005; 38: 507-518.

28.    Aloush V., Litinsky I., Caspi D., Elkayam O.: Propylthiouracil-induced autoimmune syndromes: two distinct clinical presentations with different course and management. Semin Arthritis Rheum 2006; 36: 1-3.

29.    Wang L.C., Tsai W.Y., Yang Y.H., Chiang B.L.: Methamizole-induced lupus erythematosus: a case report. J Microbiol Immunol Infect 2003; 36: 278-281.

30.    Fu Y., Nathan D., Li F., Li X., Faustman D.: Defective major histocompatibility complex class I expression on lymphoid cells in autoimmunity. J Clin Invest 1993; 91: 2301-2307.

31.    Namjou B., Kelly J., Kilpatrick J., Kaufman K., Nath S., Scofield R., Harley J.: Linkage at 5q14.3-15 in multiplex systemic lupus erythematosus pedigrees stratified by autimmune thyroid disease. Arthritis and Rheumatism 2005; 52 (11): 3646-3650.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Piotr Kocełak
Zakład Promocji Zdrowia
i Leczenia Otyłości
Katedra Patofizjologii SUM
40-752 Katowice, ul. Medyków 18
e-mail: pkocelak@sum.edu.pl

Pracę nadesłano: 14.07.2009 r.
Przyjęto do druku: 26.01.2010 r.