Zespół antyfosfolipidowy (APS - antiphospholipid syndrome), nazywany również zespołem Hughsa, a dawniej ązespołem ciążowym", został po raz pierwszy opisany ponad 20 lat temu. Jest on zaburzeniem o podłożu immunologicznym, ze znacznie podwyższonym mianem przeciwciał antyfosfolipidowych (APA - antiphospholipid antibodies). Do przeciwciał antyfosfolipidowych o największym znaczeniu klinicznym należą: antykoagulant toczniowy (LA -lupus anticoagulant) i przeciwciała antykardiolipinowe (ACA - anticardiolipin antibodies).

Kryteria klasyfikacyjne APS zostały po raz pierwszy ustalone w 1987 r., a następnie zmodyfikowane w 1998 r., podczas 8. Międzynarodowego Sympozjum nt. Przeciwciał Antyfosfolipidowych w Sapporo w Japonii [1]. Ostateczne zmiany zostały wprowadzone podczas 11. Kongresu w Sydney w Australii w listopadzie 2004 r. [2]. Rozpoznanie ustala się w oparciu o stwierdzenie co najmniej jednego kryterium klinicznego i jednego kryterium laboratoryjnego.

Do kryteriów klinicznych APS zalicza się:

1.    jeden lub więcej incydentów zakrzepicy naczyń tętniczych, żylnych lub drobnych naczyń tkankowych bądź narządowych (z wyjątkiem zakrzepicy naczyń powierzchownych), bez cech zapalnych ściany naczynia, potwierdzonych badaniem obrazowym, dopplerowskim lub histopatologicznym.

2.    utraty ciąży:

a)    co najmniej trzy poronienia przed ukończeniem 10-go tygodnia ciąży, z wykluczeniem przyczyn anatomicznych lub endokrynologicznych u matki i chromosomalnych u obojga rodziców;

b)    co najmniej jedno obumarcie płodu po 10 tym tygodniu ciąży, przy morfologicznej pra widłowości płodu, potwierdzonej badaniem bezpośrednim lub ultrasonograficznym;

c)    co najmniej jeden poród przedwczesny przed 34-tym tygodniem ciąży, związany z niewydolnością łożyska lub/i rzucawką lub stanem przedrzucawkowym o ciężkim przebiegu, przy morfologicznej prawidłowości płodu [3, 4].

Do kryteriów laboratoryjnych APS należy:

1.    obecność średniego lub wysokiego stężenia (>40 GPL lub MPL, lub >99th percentyl), przeciwciał antykardiolipinowych (aCL) klasy IgG lub/i IgM w surowicy bądź osoczu, oznaczonych 2 lub więcej razy w odstępie przynajmniej 12 tygodni standaryzowaną metodą ELISA [3, 5, 6];

2.    obecność antykoagulanta toczniowego - LA w osoczu, oznaczonego dwa lub więcej razy w odstępie co najmniej 12 tygodni, zgodnie z wytycznymi International Society on Thrombosis and Haemostasis (Scientific Subcommittee on LAs/phospholipid dependent antibodies) [1, 3, 7, 8, 9, 10,11];

3.    obecność przeciwciał przeciw (i 2-glikoproteinie I (/S2-GPI) klasy IgG lub/i IgM w surowicy bądź osoczu w mianie >99 percentyl, oznaczonych dwa lub więcej razy w odstępie co najmniej 12 tygodni za pomocą zalecanej metody [7].

Nie należy rozpoznawać zespołu antyfosfolipidowego jeśli pomiędzy wystąpieniem objawów klinicznych a wykryciem przeciwciał antyfosfolipido-wych minęło mniej niż 12 tygodni lub więcej niż 5 lat [2]. Przejściową obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy krwi stwierdza się często w przebiegu zakażeń, chorób nowotworowych oraz pod wpływem działania niektórych leków [12]. Badania Sailer i wsp. pokazały, że obecność przeciwciał przeciw /32-glikoproteinie I oraz antykoagulanta toczniowego - LA w osoczu jest związana z utratą ciąży u kobiet bez niepowodzeń położniczych i incydentów zakrzepicy w wywiadzie [13].

Według wcześniejszych kryteriów wyróżnić można było dwie postacie zespołu antyfosfolipidowego: częściej spotykaną w położnictwie (62%) postać pierwotną, w której brak klinicznych objawów choroby autoimmunologicznej, oraz postać wtórną - ze współistniejącą chorobą z autoagresji, np. toczniem rumieniowatym układowym, małopłytkowo-ścią autoimmunologiczną, niedokrwistością hemolityczną, twardziną układową, zapaleniem skórno-mięśniowym, zespołem Sjógrena, chorobą Takayasu lub też reumatoidalnym zapaleniem stawów [8, 14, 15]. Międzynarodowy zespół ekspertów w Syd-ney zakwestionował ten podział ze względu na brak różnic w klinicznych następstwach obecności przeciwciał antyfosfolipidowych w obu postaciach APS i zalecił używanie definicji ąwspółistnienie choroby tkanki łącznej z zespołem antyfosfolipidowym" [2,16].

Dotychczas nie ustalono jednolitego patomecha-nizmu zespołu antyfosfolipidowego w ciąży. Wykazano związek pomiędzy obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych a niepłodnością o nieznanej etiologii, poronieniami nawykowymi, zahamowaniem wewnątrzmacicznego wzrostu płodu (IUGR -intrauterine growth retardation), przedwczesnym oddzieleniem się łożyska, przedwczesnym pęknięciem błon płodowych (PROM - premature rupture of membranes), stanem przedrzucawkowym oraz nadciśnieniem tętniczym w ciąży. Wydaje się, że przyczyną rozwoju APS we wczesnej ciąży jest zahamowanie funkcji i różnicowania się trofoblastu i związane z tym jego czynnościowe i strukturalne uszkodzenia, a w późniejszym okresie ciąży - zmiany zakrzepowe w krążeniu maciczno-płodowym: zakrzepy i zawały w łożysku, zakrzepy w przestrzeni międzykosmkowej, zmiany miażdżycopodobne w naczyniach spiralnych i doczesnej, a co za tym idzie -zaburzenie procesu implantacji zarodka oraz nieprawidłowości w obrębie budowy naczyń łożyskowych [8, 11, 14, 17, 18].

Okres ciąży sprzyja ekspozycji antygenów fos-folipidowych na powierzchni błon komórkowych trofoblastu, zachodzącej w wyniku procesów różnicowania się komórek (w tym wypadku - w trakcie rozwoju łożyska i różnicowania się trofoblastu), powodując dostępność tych antygenów dla przeciwciał antyfosfolipidowych znajdujących się w surowicy krwi. Uważa się, że przeciwciała antyfosfolipidowe zaburzają zdolności inwazyjne trofoblastu, upośledzają implantację, a w dalszym przebiegu ciąży - transport przezłożyskowy, powodując niewystarczająco głęboką penetrację cytotrofoblastu w ścianę naczyń spiralnych, a także osłabioną inwazyjność syncytiotrofoblastu w doczesną, prowadząc do poronień, porodów przedwczesnych oraz innych niepowodzeń położniczych [8, 14].

Przeciwciała antyfosfolipidowe są skierowane przeciwko śródbłonkowi naczyniowemu oraz komórkom trofoblastu. Kontaktują się one bezpośrednio z antygenenami, którymi są fosfolipidy lub, wg niektórych autorów, kompleksy fosfolipidów z białkiem kofaktorowym osocza - (i 2-glikoproteiną I (w jego obecności fosfolipidy przyjmują cechy antygenowe), powodując czynnościowe i strukturalne uszkodzenia trofoblastu, a w konsekwencji poronienie lub wewnątrzmaciczne obumarcie płodu [8,14,19].

Tocząca się w śródbłonku naczyniowym reakcja antygenprzeciwciało powoduje uwolnienie pewnych substancji, szczególnie czynnika tkankowego (TF - tissue factor), który powoduje wzmożoną syntezę trombiny [8, 20, 21]. Reakcja antygen-przeciwciało w obrębie trofoblastu, który obfituje w czynnik tkankowy, jest prawdopodobnie silniejsza niż w śródbłonku naczyniowym. TF inicjuje proces krzepnięcia w przestrzeni międzykosmkowej, w naczyniach łożyska, krążenia maciczno-płodowego oraz w naczyniach matki [8].

Według niektórych autorów przeciwciała antyfosfolipidowe niwelują działanie aneksyny V w obrębie syncytiotrofoblastu. Aneksyna V jest antyko-agulantem łożyskowym, hamującym przekształcanie protrombiny w trombinę, nie dopuszczającym do tworzenia się zakrzepów w przestrzeni międzykosmkowej, do powstawania zawałów łożyska, zmian aterosklerotycznych w doczesnej i naczyniach spiralnych, a w konsekwencji zapobiegającym powstawaniu powikłań położniczych związanych z utratą ciąży [8, 22].

Zgodnie z sugestią autorów niektórych opracowań, przyczyną zespołu antyfosfolipidowego u kobiet w ciąży są zaburzenia endokrynologiczne. Podkreślają oni możliwość zaburzenia syntezy hormonów łożyskowych (steroidowych, ludzkiej gonado-tropiny kosmówkowej, laktogenu łożyskowego) poprzez hamowanie przekazu sygnałów komórkowych [8, 14, 23].

Według Caruso i wsp. przeciwciała antyfosfolipidowe wywierają działanie hamujące wytwarzanie prostacykliny I (PGI2), działającej przeciwzakrze-powo, a jednocześnie powodują znaczny wzrost syntezy tromboksanu A (TXA), posiadającego działanie agregacyjne oraz hamujące krwawienie. Zmniejszają one również aktywność łożyskowego białka przeciwkrzepliwego (PAP-1) i produkcję tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) oraz wzmagają syntezę inhibitora-1 tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1) [8, 14, 24].

Badania Pierangeli i wsp. na modelach mysich wykazały, że niekontrolowana aktywacja dopełniacza może prowadzić do utraty ciąży i zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu. Istnieje przypuszczenie, że przeciwciała antyfosfolipidowe aktywują dopełniacz, generują produkty jego rozszczepienia, które indukują zmiany zakrzepowe. Autorzy sprawdzili tę hipotezę in vivo i wykazali, że aktywacja dopełniacza pośredniczy w dwóch ważnych procesach: powstawania zakrzepów oraz aktywacji śród-błonka naczyń krwionośnych [25, 26, 27].

Ostatnie badania potwierdziły, że zahamowanie kaskady reakcji enzymatycznych dopełniacza zapobiega utratom ciąż. Heparyna stosowana w okresie ciąży hamuje aktywację komplementu w trofobla-ście in vivo i in vitro, ale jej działanie antykoagula-cyjne nie jest wystarczające do zapobiegania ciążowym komplikacjom. Salmon i wsp. podkreślają znaczenie zapalenia w ciąży powikłanej zespołem anty-fosfolipidowym i sugerują prowadzenie dalszych badań mających na celu ustalenie celowanej terapii hamującej aktywację układu dopełniacza [28].

Rolę zapalenia w etiopatogenezie APS wcześniej przypisywali również inni badacze i sugerowali związek między zespołem antyfosfolipidowym współistniejącym z toczniem rumieniowatym układowym a miażdżycą tętnic, akcentując prawdopodobieństwo wspólnej genezy obu patologii, co miało poparcie w badaniach naukowych. Przeciwciała przeciw (32-glikoproteinie I wydają się być odpowiedzialne za powstanie miażdżycy tętnic i zostały wykryte w surowicy pacjentów z tym schorzeniem [29, 30, 31].

Istnieją doniesienia dotyczące roli aktywacji komórek śródbłonka i trombocytów w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego. W wyniku związania się cząsteczki (32- glikoproteiny I (/S2-GPI) z przeciwciałem antyfosfolipidowym powstaje dimerycz-na postać /S2-GPI, której zwiększone powinowactwo do płytek krwi, komórek śródbłonka i monocy-tów skutkuje aktywacją tych komórek. Następuje to na drodze przekazania przez receptor sygnału z zewnątrz do wnętrza komórki. Znanymi receptorami dimerycznej formy (i 2-GPI jest toll - podobny receptor na powierzchni komórek śródbłonka, aneksyna 2 - na powierzchni komórek śródbłonka i monocytów oraz receptor dla apolipoproteiny E (apo-ER2') na powierzchni płytek krwi. Najważniejszym skutkiem aktywacji komórek śródbłonka i monocytów jest zwiększona ekspresja czynnika tkankowego TF - aktywatora krzepnięcia, zaś aktywacji trombocytów - ich nasilona agregacja [16, 32].

Shoenfeld i wsp. w swoich badaniach wykazali, że między peptydami /32-glikoproteiny I (/S2-GPI) a antygenami niektórych drobnoustrojów dochodzi do zjawiska mimikry molekularnej [33]. Yasuda i wsp. oraz Atsumi i wsp. zwrócili uwagę na znaczenie polimorfizmu /S2-GPI i antygenów zgodności tkankowej klasy II w etiopategenezie APS [34, 35, 36], natomiast inni autorzy wykazali rolę aktywnych nadtlenków i kinazy p 38 MAPK w aktywacji śródbłonka naczyniowego [34, 37]. Niektórzy badacze wykryli podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy krwi kobiet z zespołem antyfosfolipidowym, a inni sugerowali dodatkowo wpływ mutacji reduk-tazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) - enzymu zaangażowanego w przemianę homocysteiny i kwasu foliowego - na szybkość występowania zakrzepicy [12, 38]. Brenner i wsp. oraz Rey i wsp. sugerowali rolę uwarunkowań genetycznych w za-krzepicy i związanej z nią utracie ciąż oraz stanem przedrzucawkowym [ 12, 39, 40], zwłaszcza z udziałem mutacji czynnika Leiden (FVL) [41].

W podsumowaniu należy stwierdzić, że zjawiska kierujące mechanizmem powstawania zespołu antyfosfolipidowego nie zostały jeszcze jak dotąd dokładnie poznane. Nadal prowadzone są intensywne badania podstawowe, eksperymentalne i kliniczne, dotyczące omawianego zagadnienia, a szczegółowy patomechanizm schorzenia i kryteria jego rozpoznania wymagają dalszego precyzowania i modyfikacji. Ciąże powikłane zespołem antyfosfolipidowym obarczone są wciąż wysokim ryzykiem powikłań położniczych co sprawia, że ich zakwalifikowanie do grupy ciąż wysokiego ryzyka jest w pełni uzasadnione [3].
 
..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T, Lockshin M.D., Branch D.W., Piette J.C., Brey R., Derksen R., Harris E.N., Hughes G.R., Triplett D.A., Khamashta M.A.: International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42 (7): 1309-1311.

2.    Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T, Branch D.W., Brey R.L., Cervera R., Derksen R.H., DE Groot P.G., Koike T., Meroni P.L., Reber G., Shoenfeld Y, Tincani A., Vlachoyiannopoulos P.G., Krilis S.A.: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4 (2): 295-306.

3.    Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie  wybranych  patologii  wczesnej   ciąży  oraz postępowania w ciąży po zapłodnieniu in vitro. Ginekologia po Dyplomie 2006; Wyd. Specjalne, wrzesień: 51-55.

4.    American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and Management of Preeclampsia and Eclampsia. ACOG Practice Bulletin No 33. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 2002.

5.    Harris E.N., Pierangeli S.S.: Revisiting the anticardiolipin test and its standardization. Lupus 2002; 11: 269-275.

6.    Wong R.C., Gillis D., Adelstein S., Baumgart K, Favaloro E.J., Hendle M.J., Homes P, Pollock W., Smith S., Steele R.H., Sturgess A., Wilson R.J.: Consensus guidelines on anticardiolipin antibody testing and reporting. Pathology 2004; 36: 63-68.

7.    Reber G., Tincani A., Sanmarco M., de Moerloose P, Boffa M.C.: Proposals for the measurement of anti-beta2-glycoprotein I antibodies. Standardization group of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies. J Thromb Haemost 2004; 2: 1860-1862.

8.    Uszyński  M.,  Uszyński W.:  Zespól  antyfosfolipidowy w położnictwie - nowa wersja kryteriów, patomechanizm i profilaktyka. Gin Pol 2002; 73, 6: 553-566.

9.    Wisloff E, Jacobsen E.M., Liestol S.: Laboratory diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Thromb Res 2002; 108: 263-271.

10.    Staniszewski A., Musiał J.: Utrata ciąży i inne powikłania położnicze wywołane przez przeciwciała antyfosfolipidowe. Med Prakt - Gin Poł 2002; 1: 32-37.

11.    Krystowska J., Ronin-Walknowska E., Ossowicka-Stępińska J.,  Parafiniuk  M.:     Zastosowanie  lecznicze  aspiryny i ciprofloksacyny w doświadczalnie wywołanym zespole antyfosfolipidowym u ciężarnych królic. Klin Perin Gin 2004; 40, 1: 37-46.

12.    Erkan D., Lockshin M.D.: What is antiphospholipid syndrome? Curr Rheumatology Rep 2004; 6: 451-457.

13.    Sailer T, Zoghlami C, Kurz Ch., Rumpold H., Quehenberger P, Panzer S., Pabinger I.: Anti-/S2-glycoprotein I antibodies are associated with pregnancy loss in women with the lupus anticoagulant. Thromb Haemost 2006; 95: 796-801.

14.    Malinowski A., Dyński M.: Kliniczne znaczenie autoprzeciwciał antyfosfolipidowych w położnictwie i ginekologii. Gin Pol 2000; 71, 6: 439-447.

15.    Munoz-Rodriguez F.J., Font J., Cervera R., Reverter J.C., Tassies D., Espinosa G., Lopez-Soto A., Carmona E, Balasch J., Ordinas A., Ingelmo M.: Clinical study and follow-up of 100 patients with the antiphospholipid syndrome. Semin Arthritis Rheum 1999; 29 (3): 182-190.

16.    Zawilska K.: Zaburzenia hemostazy w zespole antyfosfolipidowym w świetle nowych badań. Pol Arch Med Wewn 2006; 115, 5: 491-499.

17.    Lockshin M.D.: Pathogenesis of the antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1996; 5 (5): 404-408.

18.    Malinowski A., Dyński M., Maciołek-Blewniewska G., Głowacka E., Pawłowski T., Babula G.: Wyniki leczenia kobiet
 
19.    Franklin R.D., Hollier N., Kutteh W.H.: /82-glycoprotein I as a marker of antiphospholipid syndrome in women with recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2000; 73, 3: 531-535.

20.    Amengual O., Atsumi T., Khamashta MA, Hughes G.R.: The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1998; 79 (2): 276-281.

21.    Roubey R.A.: New approaches to prevention of thrombosis in the antiphospholipid syndrome: hopes, trials and tribulations. Arthritis Rheum 2003; 48: 3004-3008.

22.    Wang X., Campos B., Kaetzel M.A., Dedman J.R.: Annexin V is critical in the maintenance of murine placental integrity. Am JObstet Gynecol 1999; 180 (4): 1008-1016.

23.    di Somone N., Meroni P.L., de Papa N., Raschi E., Caliandro D., De Carolis C.S., Khamashta M.A., Atsumi T., Hughes G.R., Balestrieri G., Tincani A., Casali P, Caruso A.: Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I. Arthritis Rheum 2000; 43 (1): 140-150.

24.    Caruso A., De Carolis S., Di Silone N.: Antiphospholipid antibodies in obstetrics: new complexities and sites of action. Hum Reprod Update 1999; 5: 267-276.

25.    Pierangeli S.S., Vega-Ostertag M., Liu X., Girardi G.: Complement activation: a novel pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome. Ann NY Acad Sci 2005; 1051: 413-420.

26.    Fischetti F, Durigutto P, Pellis V., Debeus A., Macor P, Bulla R., Bossi F, Ziller F, Sblattero D., Meroni P, Tedesco F: Thrombus formation induced by antibodies to beta2-glycoprotein I is complement-dependent and requires a priming factor. Blood 2005; 106: 2340-2346.

27.    Salmon J.E., Girardi G.: The role of complement in the antiphospholipid syndrome. Complement in autoimmunity. Curr Dir Autoimmun 2004; 7: 133-148.

28.    Salmon J., Girardi G.: Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation. J Reprod Immunol 2008; 77, 1: 51-56.

29.    Belizna CC, Richard V., Thuillez Ch., Lévesque H., Shoenfeld Y.: Insights into atherosclerosis therapy in antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews 2007; 7: 46-51.

30.    Soltész P, Szekanecz Z., Kiss E., Shoenfeld Y.: Cardiac manifestations in antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews 2007; 6: 379-386.

31.    Hoppensteadt D.: The Relationship Between the Antiphospholipid Syndrome and Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22, 1: 1-18.

32.    de Groot P.G., Derksen R.H.W.M.: Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2005; 3: 1854-60.

33.    Shoenfeld Y., Blank M., Cervera R., Font J., RaschiE., Meroni P.-L.: Infectious origin of the antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2006; 65: 2-6.

34.    Zimmermann-Górska I.: Czy ustalenie kryteriów diagnostycznych dla zespołu antyfosfolipidowego jest możliwe? Reumatologia 2006; 44 (2): 87-94.

35.    Yasuda S., Atsumi T, Matsuura E., Kaihara K., Yamamoto D., Ichikawa K., Koike T: Significance of valine/leucine 247 polymorphism of beta2-glycoprotein I in antiphospholipid syndrome: increased reactivity of anti-beta2-glycoprotein I autoantibodies to the valine 247 beta2-glycoprotein I variant. Arthritis Rheum 2005; 52: 212-218.

36.    Atsumi T,  Bertolaccini  M.L.,  Koike T: Genetics of antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27 (3): 565-572.

37.    Simoncini S., Sapet C, Camoin-Jan L.: Role of reactive oxygen species and p 38 MAPK in the induction of the proadhesive endothelial state mediated by IgG from patients with antiphospholipid syndrome. Int Immunol 2005; 17: 489-580.

38.    Ames P.R.J.,   Margaglione M., Tommasino C, Bossone A, Iannaccone L., BrancaccioV.: Impactofplasmahomocysteine and prothrombin G20210A on primary antiphospholipid syndrome. Blood Coagul Fibrinolysis 2001; 12 (8): 699-704.

39.    Brenner B.: Thrombophilia and fetal loss. Semin Thromb Hemost 2003; 29: 165-170.

40.    Rey S., Kahn S.R., David M., Shrier I.: Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. The Lancet 2003; 361: 901-908.

41.    Dawood E, Farquharson R.G., Quenby S.: Acquired activated protein C resistance: risk factors for fetal loss. Lupus 2002; 11: 562.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Marta Matusiak-Kita
I Katedra i Klinika Ginekologii
i Położnictwa AM
50-369 Wrocław, ul. T. Chałubińskiego 3
e-mail: martha23@poczta.onet.pl

Pracę nadesłano: 19.05.2008 r.
Przyjęto do druku: 17.09.2008 r.