Stwardnienie rozsiane (sclerosis muliplex, SM) jest przewlekłą zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o nie do końca poznanej etiologii [1]. Obserwacji morfologicznej skorelowanej z przebiegiem klinicznym i wyodrębnienia osobnej jednostki chorobowej dokonał Jean Martin Charcot [2]. Choroba rozpoczyna się najczęściej między 20. a 30. rokiem życia, natomiast rzadko przed 16. rokiem życia (2,4-4,4% wszystkich zachorowań) i po 50. r.ż. (10% wszystkich zachorowań) [3]. U kobiet częstość występowania SM jest 1,5-3,7 razy większa niż u mężczyzn [4]. Choroba występuje głównie wśród rasy kaukaskiej - potwierdziły to badania przeprowadzone wśród poborowych armii USA. Wykazały one, że Amerykanie afrykańskiego pochodzenia chorują dwa razy rzadziej niż biali poborowi [2].

Stwardnienie rozsiane jest chorobą o wieloczyn-nikowej patogenezie, w której w sposób złożony splatają się czynniki genetyczne, immunopatologiczne i środowiskowe. Istotny element rozważań nad jej podłożem stanowią badania nad uwarunkowaniami genetycznymi choroby. Obserwacje populacyj-ne wykazują, że 10-15% przypadków występuje ro-dzinnie [2]. Dodatkowych dowodów na występowanie genetycznego podłoża SM dostarczają badania Ebersa obejmujące bliźnięta mono- i dwuzygotycz-ne. U bliźniąt jednojajowych maksymalny współczynnik zgodności wynosi 35%, natomiast u bliźniąt dwu-jajowych tej samej płci zaledwie 2-5% [5]. Przeprowadzone badania genetyczne oparte na analizie całego genomu ujawniają kilka regionów potencjalnie związanych z SM, ale najwyraźniejszy związek stwierdzono z regionem na chromosomie 6p21.3 kodującym główny układ zgodności tkankowej klasy II [6, 7]. Za podstawowy allel podatności na występowanie SM uważa się HLA DRB1*1501. Związek układu HLA z chorobą uzależniony jest od danej populacji (w opulacji śródziemnomorskiej stwierdzono korelację SM z allelami HLA DR3 i DR4, wśród afroamerykanów z allelem HLA DRB1*1503 [8]. W populacji polskiej stwierdzono związek SM z allelem HLA DQw1 oraz HLB7 [9]. Układ HLA stanowi 15-60% podłoża genetycznego SM, co wskazuje, że istnieją inne czynniki wpływające na rozwój choroby.

Dominuje pogląd, że stwardnienie rozsiane jest chorobą autoimmunologiczną. Nie spełnia jednak klasycznych kryteriów choroby autoimmunologicz-nej.

Fakty przemawiające za procesem immunologicznym w SM są następujące:

1.    Choroba występuje częściej u osób posiadających haplotyp HLA DRB1* 1501 i HLA DQw6 (geny układu HLA kodują molekuły zaangażowane w kontrolę reakcji immunologicznych).

2.    Obraz immunopatologiczny plak odpowiada naciekom komórkowym spotykanym w chorobach autoimmunologicznych.

3.    U chorych obserwuje się występowanie limfocytów autoreaktywnych w stosunku do antygenów mielinowych oraz pobudzenie humoralnej części układu immunologicznego.

4.    Można wywołać chorobę podobną do SM (experimental autoimmune encephalomyleitis - EAE) [2].

Pomimo istotnej roli czynników genetycznych, reakcji autoimmunologicznych w patogenezie SM, trwają prace nad potencjalnym istnieniem czynników środowiskowych predysponujących do rozwoju choroby. Stwardnienie rozsiane jest schorzeniem związanym z rejonem występowania. Faktem jest, że częstość występowania wzrasta wraz ze zwiększeniem się szerokości geograficznej a obniża się przy zbliżaniu do równika.

Największa liczba zachorowań ma miejsce na obszarze Północnej oraz Środkowej Europy i Rosji [11] (rejony północno-zachodniej Rosji za Kijowem i Moskwą), północnej części USA, południowej części Kanady, Nowej Zelandii i południowo-wschod-niej Australii (współczynnik rozpowszechnienia powyżej 40/100 000). Najmniej zachorowań odnotowano na obszarze Północnej i Środkowej Afryki, Alaski, Grenlandii oraz Karaibów (współczynnik rozpowszechnienia 5/100 000) [10]. Nie wiadomo, dlaczego omawiana zależność nie występuje w Japonii położonej na tej samej szerokości geograficznej, co obszary o dużym ryzyku wystąpienia choroby w Europie. Niezależnie od położenia geograficznego chorobowość w Japonii jest niska (1,4/100 000) [12]. Brak odniesienia do strefy geograficznej stwierdza się również we Włoszech, gdzie chorobowość jest tak wysoka jak w Północnych Niemczech [13]. Różne współczynniki rozpowszechnienia zaobserwowano również na obszarach znajdujących się w niewielkich odległościach - przykładem są Sycylia (54/100 000) i Malta (8/100 000). Ze względu na położenie geograficzne Polska należy do krajów o wysokim ryzyku wystąpienia choroby. Współczynnik rozpowszechnienia SM w Polsce waha się w zakresie 39-60/100 000. Zapadalność w Polsce ocenia się na 1,5-3,7 przypadków/rok/100 000 [4].

Rozpowszechnienie SM na obszarach wysokiego ryzyka nie jest jednolite. Spotyka się ogniska choroby o wyższym rozpowszechnieniu, to znaczy ograniczone obszary geograficzne z dwukrotnie wyższą chorobowością w porównaniu do sąsiednich populacji. Ogniska choroby opisano na Orkadach i Szetlandach, Wyspach Owczych, Los Alamos w Nowym Meksyku. W Polsce opisano ogniska w Gnieźnie, na terenie Wielkopolski (Gostyń, Kościan, Poznań, Śrem), na granicy byłych województw szczecińskiego i gorzowskiego [14,15,16].

Najwięcej przypadków choroby odnotowuje się w strefach klimatu chłodnego, umiarkowanego, morskiego i przejściowego. Wykazano związek występowania stwardnienia rozsianego z niską temperaturą i wysoką wilgotnością zimą, rozważa się związek warunków klimatycznych z podatnością na infekcję i ich wpływem na system odpornościowy. Wykazano również związek zwiększonego ryzyka zachorowania ze zmniejszonym nasłonecznieniem.

Już w 1974 roku Goldberg wysunął hipotezę, zgodnie z którą niedobór witaminy D3 związany ze zmniejszoną ekspozycją na działanie promieni słonecznych może być czynnikiem środowiskowym zwiększającym ryzyko wystąpienia SM [17].

Maksymalne dobowe zapotrzebowanie na witaminę D3 wynosi 50 /j,g. W dziennej diecie osób dorosłych dawka tej witaminy powinna wynosić 10 /j,g, a większość organizm człowieka może wytworzyć w skórze pod wpływem promieni słonecznych w paśmie
 
UBV w zakresie fal od 290 do 315 nm [18]. Hipoteza łącząca niedobór witaminy D3 i ryzyko wystąpienia SM jest zgodna z obserwowanym rozmieszczeniem geograficznym choroby. Jednakże na obszarach o wysokim rozpowszechnieniu stwardnienia rozsianego występują również obszary o mniejszej liczbie zachorowań, co łączy się z większym nasłonecznieniem (tab. I).

Wyjątek stanowią tereny Alaski oraz Grenlandii, czyli obszary o małym nasłonecznieniu, gdzie liczba zachorowań jest niska. Jedną z hipotez tłumaczącą to zjawisko jest modyfikacja zachorowań związana ze stosowaną dietą zawierającą zwiększone spożycie ryb.

Korelację między niedoborem witaminy D3 a SM wykazały również badania Nievesa prowadzone w 1994 r. Mierząc poziom 1,25(OH)2D3 w surowicy krwi stwierdził u 23% kobiet brak witaminy D3 a u 46% niedobór. Ponadto wykazał zależność między SM a mineralizacją kości. Masa kostna była 2x mniejsza u kobiet chorych na SM w porównaniu do kobiet z grupy kontrolnej [20].

Badania przeprowadzone w Kanadzie, które objęły grupę dzieci z pierwszym zespołem objawów SM (clinical isolated syndrome - CIS), stwierdziły u 100% obniżony poziom 25(OH)2D3 w surowicy krwi. Przez minimum rok obserwacji podawano dzieciom witaminę D3. U16% doszło do rozwoju SM. Poziom tej witaminy w surowicy był niższy niż u dzieci, u których doszło do rozwoju pełnego obrazu choroby [21].

Wykazano także zwiększoną liczbę zachorowań na terenach górzystych, chociaż odwrotna zależność występuje na Cyprze a brak takiego związku stwierdzono w Szwajcarii, gdzie mniejszą zachorowalność odnotowano w wysokich Alpach (powyżej 2000 m n.p.m.) niż przemysłowych dolinach (poniżej 1000 m n.p.m.) [22]. Rozpatrywano inne czynniki mogące mieć związek z SM: naturalne promieniowanie -słoneczne, kosmiczne i promieniowanie pochodzące ze skał, oraz obszary o różnym stopniu i charakterze zalesienia. Zwiększenie zachorowalności zaobserwowano na obszarach leśnych z przewagą drzew iglastych w Rosji, Finlandii, Norwegii, Niemczech i Polsce [16, 23].

Wśród czynników środowiskowych, których rola w patogenezie SM jest często podkreślana są uwarunkowania geologiczne. Obecność w glebie oraz wodzie pitnej takich pierwiastków jak: bar, kobalt, tlenek miedzi, mangan, molibden, chrom może mieć wpływ predysponujący do zachorowania na SM [24, 25]. Zanotowano większą liczbę zachorowań wśród osób mieszkających na terenach, gdzie występują gleby gliniaste, w stosunku do gleb piaszczystych (Niemcy, Dania, Finlandia). Określono, iż ryzyko wystąpienia SM wśród osób mieszkających na terenach bogatych w torf jest trzykrotnie większe (Irlandia, Szkocja, Polska - dorzecze Odry) [16, 23, 26]. Takiej zależności nie potwierdziły obserwacje przeprowadzone w Dani i Holandii [16, 27]. Przypuszcza się, że związki metali ciężkich lub mieszaniny związków aromatycznych w torfie mogą z białkami organizmu tworzyć hapteny, które wywołują reakcje autoimmunologiczne. Podobnie mogą działać substancje aromatyczne, nitrofenole zawarte w wędzonym mięsie oraz w żywicach lasów iglastych[23].

Rozpatrywany jest również wpływ zanieczyszczenie środowiska naturalnego na wystąpienie SM. Wzrost współczynnika chorobowości (ponad 100/ 100 000) w północnych Czechach wiązano z możliwym wpływem tworzącego się w czasie produkcji chemicznej SO2. Podobną hipotezę przyjęto dla wystąpienia ogniska choroby na terenie południowo-zachodniej części byłego województwa szczecińskiego, gdzie niekorzystnie mógł oddziaływać istniejący w pobliżu (Gorzów Wielkopolski) ośrodek przemysłu chemicznego. Wzrost ryzyka zachorowań związanego z przemysłem papierniczym stwierdzono m.in. w Szwajcarii, Norwegii, Polsce - Kostrzyn [16].

Podkreśla się rolę diety w patogenezie SM. Spożywanie białka pochodzenia zwierzęcego i produktów mlecznych, przy współistnieniu innych czynników ryzyka, zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na SM, podobnie jak konserwowanie mięs (peklowanie z użyciem azotanów, wędzenie z użyciem drewna z drzew iglastych). Zaobserwowano, że w XIX wieku częstość chorób autoim-munologicznych wzrosła, zaś stosowanie azotanów z dodatkiem cukru, który powoduje przejście azotanów do aktywnych nitrofenoli, stało się powszechne w okresie XVIII wieku. Te dwa czynniki wydają się być nieobojętne dla zwiększającej się chorobo-wości na SM.

Zwiększona ilość w diecie ryb i tłuszczów roślinnych jako czynnika ochronnego jest niejasna. Dieta taka prowadzi z jednej strony do ograniczenia spożycia tłuszczy zwierzęcych, które mogą zmieniać skład błony mielinowej i wpływać na produkcję prostaglandyn i interleukin. Ponadto zwiększa się podaż witaminy D3. Rozpatrywano również hipotetyczną możliwość, iż spożywanie produktów mlecznych zwiększa ryzyko infekcji odzwierzęcej i wystąpienie reakcji autoimmunologicznej [23].

Ważną obserwacją w badaniach epidemiologicznych stwardnienia rozsianego jest stwierdzenie istotnej roli miejsca urodzenia i czasu migracji. Osoby migrujące w dzieciństwie po 15 r.ż. zachowują skłonność do zachorowania odpowiadającą ich miejscu urodzenia. Sytuacja jest odmienna u osób migrujących przed 15 r.ż., które chorują z częstością podobną do rdzennych mieszkańców w regionie migracji [9]. Istnieje więc możliwy wpływ czynnika zakaźnego u osób migrujących, który działa przed okresem dojrzewania. Bierze się pod uwagę pato-geny wykazujące neurotropizm i zdolność do wywołania przewlekłych infekcji. Są to wirusy: HHV-6, EBV, HSV-1, HSV-3, CDV, JC, MSRV - endogenny retrowirus stanowiący 8% ludzkiego DNA i kodujący m.in. białko syncytynę oraz bakterie: chla-mydia pneumoniae.

Próbuje się wyjaśnić, w jakim mechanizmie czynnik infekcyjny aktywuje limfocyty T uruchamiając reakcję immunologiczną. Jest wiele teorii próbujących wytłumaczyć zjawisko autoimmuniza-cji w przebiegu SM, np.: superagentowa stymulacja limfocytów, mimikra molekularna, degeneracja postępowa receptora T [2]. Innymi pośrednimi dowodami przemawiającymi za etiologią infekcyjną SM są: wzrost zachorowań na obszarach o sprzyjającym dla infekcji klimacie, w klasach społecznych o wysokim statusie socjoekonomicznym i przez to bardzo wrażliwych na czynniki infekcyjne oraz na obszarach zurbanizowanych. W taki sposób tłumaczy się wzrost zachorowań na Wyspach Owczych po inwazji brytyjskiej po II wojnie światowej lub wzrost zapadalności na SM w Gnieźnie poprzedzony epidemią chorób wirusowych [2, 14]. Podobnie dowodów na występowanie czynnika infekcyjnego dostarczają badania nad naturalnymi i doświadczalnymi chorobami zwierząt. U psów zakażenie cani-ne distemper virus (CDV) prowadzi do ostrego i po-dostrego zapalenia mózgu i rdzenia, do podobnego schorzenia prowadzi doświadczalna infekcja u gryzoni wirusem Theilera (TMEV) [2, 23].

Podsumowując, rozwój SM wydaje się być konsekwencją złożonych interakcji podłoża genetycznego, reakcji autoimmunologicznych i zewnętrznych czynników środowiskowych. Należy mieć nadzieję, że stale kontynuowane badania, które dostarczają nowych informacji na temat choroby dadzą odpowiedź, co do patogenezy, a tym samym umożliwią poprawienie wyników jej leczenia.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Bradley W.G., Daroff R.B., Fenichel G.M. i wsp.: Nerologia w praktyce klinicznej. T. II. Czelej Sp. z o.o., Lublin 2006; 60: 1933-1934.

2.    Selmaj K.: Stwardnienie rozsiane. Wyd. Med. Termedia, Poznań 2006; 1: 8; 2: 11; 3: 17; 5: 45-48.

3.    Selmaj K.: Postępowanie w stwardnieniu rozsianym. Nowa Klinika 1999; 2, 6: 222-227.

4.    Cendrowski W.: Stwardnienie rozsiane. PZWL, Warszawa 1993.

5.    Ebers G.C.: Genetics and multiple sclerosis; An overview. An Neurol 1994; 36: 12.

6.    Haines J.L., Ter-Minassian M., Bazyk A. i wsp.: A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for major histocompability complex. The Multiple Sclerosis Genetics Group. Nat Genet 1996; 13: 469-471.

7.    Sawcer S., Ban M., Maranian M. i wsp.: A high-density screen for linkage in sclerosis multiple. Am J Hum Genet 2005; 77: 454-467.

8.    Marrosu M.G., Murru R., Murru M.R. i wsp.: Dissection of the HLA association with multiple sclerosis in the founder isolated population of Sardinia. Hum Mol Genet 2001; 10: 2907-2916.

9.    Kozubski W., Liberski P.P.: Choroby układu nerwowego. PZWL 2004; 13: 380-381.

10.    Kurtzke J.E: The geographica distribution of multiple sclerosis - an update with special reference to Europę and the Mediterranean region. Acta Neurol Scand 1980; T. 62: 65-80.

11.    Boiko A.N.: Multiple sclerosis prevalence in Russia and other countries of the USSR. An Epidemiological Update. Red. Firnhber W.&K. Lauer, LTV Press, Darmtadt. Germany 1994.

12.    Houzen H., Niino M., Kikuchi S. i wsp.: The prevalence and clinical characteristic of multiple sclerosis in northern Japan. J Neurol Sci 2003; 211: 49-53.

13.    Grimaldi L.M., Salemi G., Grimaldi G. i wsp.: High incidence and increasing prevalence of MS in Enna (Sicily), southern Italy. Neurology 2001; 57: 1891-1893.

14.    Wender M., Kazimierski R.: The descriptive and analytical epid. of multiple sclerosis in Western Poland. Albach. Leuchtturn-Verlag/LTV Press 1994; 241-248.
 
15.    Cendrowski W.: Neuroepidemiologia kliniczna. Wrocław, Vol. 1997.

16.    Potemkowski A.: Analiza epidemiologiczna ogniska stwardnienia rozsianego na terenie byłego województwa szczecińskiego. Przegl Epidemiol 2001; 55: 331-341.

17.    Goldberg P.: Multiple sclerosis. Vitamin D and Calcium as determinants of prevalence. Part 1: Sunlight, dietary factors and epidemiology. Int J Environmental Studies 1974; 6: 19-27.

18.    Charzewska J.: Sprawy nauki. Biuletyn Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego 2005: 1-4.

19.    Webb A.R., Kline L, Holick M.F. i wsp.: Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin Dj: Exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 373-378.

20.    Nieves J., Cosman E, Herbert J. i wsp.: High prevalence of vitamin D deficiency and reduced bonę mass in multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: 1687-1692.

21.    Hanwell H.E., Vieth R., Bar-Or A., Sadovnick D., Arnold D., Banwell B.: Serum 25-hydroxyvitamin D status as a determinant of MS outcome following an initial demyelinating event in children, Canadian Pediatrie Demyelinating Disease Study Group, Multiple Sclerosis Clinical And Laboratory Research, Vol. 14, Supl. 1, September 2008.

22.    Kurtzke J.E: On the fine structure of the distribution of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1967; 43: 257.

23.    Ebers G.: Environmental Factors in Multiple Sclerosis 1998; 1: 2-3.

24.    Irvine D.G., Schiefer H.B., Hader W.J.: Geotoxicology of multiple sclerosis: The Henribourgh, Saskatchewan, eluster focus. I. The water. Sci Tot Env 1989; 84: 45-59.

25.    Irvine D.G., Schiefer H.B., Hader W.J.: Geotoxicology of multiple sclerosis: The Henribourgh, Saskatchewan, eluster focus. II. The soil. Sci Tot Env 1988; 77: 175-188.

26.    Lauer K.: Socjogeographic factors and multiple sclerosis. An Ecological Study in 6 European countries. Neuroepidemiology 1998; 7: 122-129.

27.    Lauer K.: Enviromental associations with the risc of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1995; Supl. 161: 77-88.

28.    Presthus J.: Report on the multiple sclerosis investigations in West Norway. Acta Psychiatr Neurol Scand Suppl 1960; 147: 88-92.

29.    Westlund K.: Distribution and mortality time trend of multiple sclerosis and some other diseases of Norway. Acta Neurol Scand 1970; 46: 455-483.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Katarzyna Kubicka
Kliniczny Oddział Neurologii Samodzielnego
Szpitala Klinicznego nr 1
41-800 Zabrze, ul. 3-ego Maja 13/15
e-mail: neurozab@sum.edu.pl

Pracę nadesłano: 02.02.2009 r.
Przyjęto do druku: 27.05.2009 r