WSTĘP

Choć choroba wenookluzyjna wątroby (veno-occlusive disease - VOD), określana niekiedy nazwą zespołu niedrożności zatok wątrobowych (sinusoidal obstruction syndrome - SOS), należy do rzadko spotykanych schorzeń tego narządu, częstość jej występowania systematycznie wzrasta. Wynika to ze zwiększenia liczby osób poddawanych przeszczepom szpiku kostnego lub leczonych z racji choroby nowotworowej chemio- i radioterapią. Stąd osoby chore na VOD spotyka się coraz częściej nie tylko na oddziałach hematologicznych, ale również na oddziałach gastroenterologicznych, a nawet ogólno-internistycznych. Potrzeba lepszego poznania tego schorzenia skłoniła nas do omówienia w niniejszej pracy etiologii, patogenezy, manifestacji klinicznej, rozpoznawania i leczenia VOD ze szczególnym uwzględnieniem wyników badań ostatnich lat.

ETIOLOGIA

VOD jest wynikiem działania na organizm ludzki różnych czynników, których cechą wspólną jest uszkodzenie śródbłonka naczyń zatokowych wątroby. Zostały one przedstawione w tabeli I. Najważniejszym z nich jest przeszczep szpiku kostnego, a szczególnie chemioterapia mieloablacyjna przed przeszczepem [1, 2, 3, 4, 5, 9, 13]. Spośród leków cytostatycznych najistotniejsze znaczenie przypada cyklofosfamidowi, który w świetle dotychczasowych badań spowodował najwięcej zgonów wśród pacjentów chorych na VOD poddawanych chemioterapii [2, 9, 13]. Do istotnych czynników przyczynowych VOD należą ponadto: busulfan [1, 5,13, 17], azatiopryna [2] oraz wysokodawkowa radioterapia okolicy brzucha [1, 2, 5, 9, 13].

W niezwykle rzadkich przypadkach VOD może współistnieć ze schorzeniem Hemophagocytic Syndrome - HPS [6]. Istotą tej choroby jest zjawisko hemofagocytozy, polegające na pochłanianiu przez makrofagi w szpiku kostnym i innych tkankach erytrocytów, leukocytów oraz płytek krwi. Przyczyną najczęściej są infekcje, głównie zakażenie wirusem Epstein-Barr (EBV), które powodują dramatyczny wzrost produkcji cytokin aktywujących makrofagi, głównie TNF-a i INF-y. Głównymi objawami tej choroby są: gorączka, splenomegalia, hepatomegalia, żółtaczka, wysypka o charakterze plamistogrudkowym oraz powiększenie węzłów chłonnych. Rokowanie jest złe, gdyż HPS prowadzi zazwyczaj do śmierci wskutek krwotoku, dołączających się infekcji lub dysfunkcji wielonarządowej [7].

OBJAWY

Objawy VOD [3, 4, 23], przedstawione szczegółowo w tabeli II, można podzielić na kliniczne i laboratoryjne. Rozwijają się one w ciągu 3-4 tygodni po mieloablacji cytostatykami [1, 2, 4].

Pierwszym i najważniejszym objawem klinicznym VOD, stwierdzanym zarówno przez samego pacjenta, jak i przez lekarza, jest ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, spowodowany ostrym powiększeniem wątroby. Ponadto zwraca uwagę nagły przyrost masy ciała, obserwowany w związku z zatrzymaniem wody w jamie otrzewnowej oraz tkankach ustroju, przy czym puchlina brzuszna występuje znacznie częściej niż obrzęki obwodowe. Prawdopodobnymi przyczynami zwiększenia objętości płynowej pozanaczyniowej są nadciśnienie wrotne (spowodowane zaburzeniem odpływu krwi z uszkodzonej wątroby) oraz zatrzymanie sodu i wody przez uszkodzone nerki w następstwie zespołu wątrobowo-nerkowego.
 
Obecna u pacjentów z VOD łagodna hepatomegalia jest połączona ze wzrostem stężenia bilirubiny w surowicy krwi, która może prowadzić do żółtaczki. Niektóre przypadki VOD mogą - oprócz postaci wątrobowej - manifestować się jako postać płucna obejmująca niewydolność oddechową, wynikającą ze zwłóknienia płuc powodowanego przez bu-sulfan [8]. W zaawansowanym stadium VOD może wystąpić u pacjentów zespół dysfunkcji wielonarzą-dowej, obejmujący uszkodzenie nerek, serca i płuc. U niektórych pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby może dojść do rozwoju encefalopatii [2, 3],

Wśród objawów laboratoryjnych szczególną uwagę zwraca podwyższony poziom bilirubiny w surowicy krwi. Zwiększeniu ulegają także transami-nazy wątrobowe (AlAT, AspAI) oraz fosfataza alkaliczna. Natomiast wydłużony czas protrombinowy oraz niedobory czynników krzepnięcia są wskaźnikami uszkodzenia funkcji wątroby.

Biorąc pod uwagę ciężkość objawów i odpowiedź na leczenie, VOD dzieli się na trzy stopnie zaawansowania:

1.    Łagodny - brak skutków uszkodzenia wątroby, obecność słabo nasilonych objawów, niewymagający leczenia, charakteryzujący się dobrym rokowaniem. Pacjent ulega wyleczeniu przed upływem 100 dni od przeszczepu.

2.    Umiarkowany - obecne są objawy uszkodzenia wątroby, wymagający leczenia przeciwbólowego i przeciwobrzękowego, związany najczęściej również z dobrym rokowaniem. Pacjent ulega wyleczeniu przed upływem 100 dni od przeszczepu.

3.    Ciężki - charakteryzują go objawy uszkodzenia wątroby, często nasilone. Wymagający leczenia, mający złe rokowanie - zwykle prowadzący do śmierci  pacjenta przed upływem 100 dni od dnia transplantacji lub z objawami utrzymującymi się powyżej 100 dni od przeszczepu [3, 9].

Klinicznymi wskaźnikami, które informują o zaawansowaniu procesu chorobowego, są: szybkość wzrostu stężenia bilirubiny w surowicy krwi oraz szybkość wzrostu masy ciała w ciągu pierwszych 2 tygodni rozwoju choroby [2]. Ciężka postać VOD jest trzecią pod względem częstości występowania przyczyną śmierci wśród osób poddawanych przeszczepowi szpiku [2]. Współczynnik śmiertelności jest zróżnicowany i zależy od stopnia zaawansowania choroby, waha się od 9% dla łagodnej postaci VOD do 98% dla jego ciężkiej postaci [1].
 
ROZPOZNANIE

Rozpoznanie VOD opiera się na wynikach badania klinicznego oraz badaniu histopatologicznym. Ich dopełnieniem jest pośmiertne badanie sekcyjne.

Badanie kliniczne obejmuje badanie fizykalne (stwierdzające objawy obecne w badaniu przedmiotowym) oraz diagnostykę laboratoryjną i obrazową.

Za VOD przemawia występowanie triady objawów:

1.    Hiperbilirubinemii (często jawnej klinicznie pod postacią żółtaczki).

2.    Hepatomegalii (bez/z bólem w prawym górnym kwadrancie brzucha).

3.    Puchliny brzusznej (z nagłym zwiększeniem masy ciała).

Aby precyzyjnie postawić rozpoznanie, zwłaszcza u osób, u których nie jest możliwa ocena histopatologiczna, opracowane zostały bardziej szczegółowe kryteria, z których najbardziej znanymi są kryteria Seattle i Baltimore [1, 9] (tab. III) [31]. W obu ocenia się stężenie bilirubiny w surowicy krwi, procent przyrostu masy ciała oraz obecność hepatomegalii, przy czym dla dwóch pierwszych podane są konkretne wartości progu odcięcia.

Badanie histologiczne pozostaje nadal złotym standardem w diagnozowaniu VOD [1]. Aby uzyskać materiał do badania, przeprowadza się biopsję wątroby [1, 2, 3]. W praktyce medycznej istnieją trzy sposoby wykonania takiej biopsji: sposobem przezskórnym (za pomocą laparoskopu), przez dojście żyłą udową oraz przez dojście żyłą szyjną. Najczęściej wykonuje się biopsję wątroby używając dojścia przez żyłę szyjną [2]. Taka metoda zapewnia pobranie próbek z bezpośredniego otoczenia naczyń wątroby, co zwiększa trafność rozpoznania VOD. Dodatkowo umożliwia przeprowadzenie diagnostyki różnicowej, np. co do choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Biopsja transjugularna pozwala ponadto na zmniejszenie ryzyka pojawienia się krwotocznych powikłań po zabiegu. Biopsja wątroby jest przeciwwskazana u pacjentów z małopłytkowością i zaburzeniami krzepnięcia [9]. U tych chorych rozpoznanie VOD powinno opierać się na ocenie stanu klinicznego i spełnieniu wymaganej liczby kryteriów Seattle lub Baltimore. Natomiast u pacjentów, którzy nie mają żadnych z w/w zaburzeń, rozpoznanie kliniczne VOD powinno być poparte badaniem histopatologicznym [9].

Badaniami pomocniczymi w procesie diagnostycznym są: USG wątroby z funkcją Color Doppler [ 1] dla uwidocznienia odwróconego przepływu w żyle wrotnej oraz wykluczenia innych stanów patologicznych przypominających VOD; pomiar PAI-1 [9, 10,11], którego stężenie >100 mg/ml jest charakterystyczne dla pacjentów z VOD po przeszczepie szpiku z wartością bilirubiny > 3 mg/dl. Przypuszczalnie rolę pomocniczą w diagnostyce może mieć pomiar stężenia kwasu hialuronowego [12] i N-końcowego peptydu prokolagenu typu III [11] w surowicy krwi, gdzie oba te wskaźniki znacznie przekraczają normę. Badania przeprowadzone przez Fried i wsp. [12] dowodzą, że podwyższone stężenia kwasu hialuronowego w surowicy mogą stać się przydatnym markerem diagnostycznym VOD. Kwas hialuronowy jest metabolizowany przez komórki śródbłonka naczyń zatokowych, wobec czego podczas trwającego procesu uszkadzającego sinu-soidy pula komórek zdolnych do wyłapywania kwasu hialuronowego maleje, co skutkuje wzrostem jego stężenia w surowicy krwi.

W zaawansowanym stadium VOD zwiększona ilość kwasu hialuronowego może mieć swoje źródło w zwiększonej fibrogenezie zachodzącej w strefie uszkodzenia sinusoid.

OBRAZ HISTOLOGICZNY I PATOFIZJOLOGIA

Badania histologiczne próbek materiału biologicznego z wątroby pacjentów z VOD dowiodły, że elementem wyzwalającym proces patologiczny charakterystyczny dla VOD jest uszkodzenie śródbłonka naczyń zatokowych z zanikiem porów w jego komórkach. Proces ten dotyczy głównie 2 i 3 strefy gronka wątrobowego [2, 3] (ryc. 1). Obraz histologiczny można podzielić na zmiany wczesne, zwykle odwracalne oraz zmiany późne - już nieodwracalne [2].

Do zmian wczesnych należą: uszkodzenie bariery śródblonkowej sinusoid oraz przekrwienie tychże naczyń. Dołącza do tego obrzęk podśródbłon-kowy, prowadzący do zwężenia żył centralnych i podzrazikowych, co potęguje przekrwienie obszaru drenowanego przez zwężone naczynia. Taki stan prowadzi do spadku stężenia tlenu i postępującej martwicy skrzepowej hepatocytów w 2 i 3 strefie gronka wątrobowego. Zastój krwi sprzyja gromadzeniu się różnych substancji w przestrzeni podśród-błonkowej okolicy żył centralnych (3 strefa gronka) oraz w ścianie tych żył i ścianie sinusoid. Kumulacji ulegają: kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda, fragmenty rozpadłych erytrocytów oraz fibrynogen i fibryna [2, 3].

Histologiczne zmiany późne obejmują nagromadzenie się kolagenu w świetle sinusoid i żył centralnych oraz proliferację komórek gwiaździstych, co prowadzi w zajętym obszarze wątroby do powolnego zarastania światła łożyska naczyniowego [2, 3].

Wszystkie powyższe procesy zachodzące w wątrobie chorego na VOD prowadzą do uszkodzenia funkcji tego narządu, nadciśnienia wrotnego, zespołu wątrobowo-nerkowego, a nawet niewydolności wielonarządowej i śmierci [2, 3]. Patogeneza rozwoju VOD opiera się na wielu hipotezach. Najbardziej prawdopodobnym w przypadku cyklofosfami-du wydaje się być związek dużych dawek tego leku, stosowanego w chemioterapii przedprzeszczepowej, ze spadkiem ilości zredukowanego glutationu w wątrobie [9, 13, 29]. Cyklofosfamid w procesie biotransformacji w wątrobie ulega przemianie do toksycznego dla tkanek metabolitu - akroleiny.

Aby przekształcić akroleinę do produktu nietoksycznego potrzebny jest zredukowany glutation (GSH). Ilość GSH jest w wątrobie ograniczona, a re-synteza z utlenionej formy (GSSG), przeprowadzana z udziałem enzymu reduktazy glutationowej (według schematu przedstawionego na ryc. 2) przebiega wolno. Wprowadzenie do organizmu dużej dawki cyklofosfamidu doprowadza więc do wzrostu ilości toksycznej akroleiny, która nie mogąc ulec całkowitej ąneutralizacji" przez zredukowany glutation, uszkadza komórki śródbłonka naczyń. Największe zaawansowanie zmian w strefie 3 gronka wątrobowego tłumaczy się najwyższym stopniem koncentracji w tej części gronka enzymów biotransformacyjnych, głównie cytochromów P-450 (ryc. 3). Oprócz VOD akroleina powoduje wystąpienie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego u pacjentów po przeszczepie szpiku [13].

Alternatywną hipotezą mówiącą o rozwoju VOD jest tzw. hipoteza zakrzepowa. Związana jest ona z dużym stężeniem fibrynogenu, fibryny oraz kompleksu czynnik VIII/czynnik von Willebranda w przestrzeni podśródbłonkowej [3], jak również z obniżonym poziomem białek C i S, t-PA, czynnika V oraz antytrombiny III [1, 9, 14]. Szczególną rolę w hipotezie zakrzepowej VOD przypisuje się upośledzonej aktywności wytwarzanej w wątrobie osoczowej proteazy rozszczepiającej multimery czynnika von Willebranda (Von Willebrand Factor-Cleaving Protease - VWF-CPase). Multimery czynnika von Willebranda są produkowane i wydzielane przez komórki śródbłonka naczyń. W kontakcie z płytkami krwi stają się wyzwalaczami procesu krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. Produkowana przez wątrobę VWF-CPaza przy zachowanej prawidłowej aktywności, powoduje rozpad dużych multimerów na mniejsze, co pozbawia je aktywności prozakrzepowej. Gdy aktywność tego enzymu jest zmniejszona lub nieprawidłowa, ilość dużych multimerów czynnika von Willebranda w osoczu pozostaje na wysokim poziomie, co sprzyja tworzeniu zakrzepów.

Potwierdzeniem słuszności tej hipotezy są wyniki badań przeprowadzonych przez Park i wsp. [ 15] na grupie 21 pacjentów poddanych przeszczepowi szpiku i podzielonych na dwie podgrupy - osób z VOD (n=7) oraz biorców przeszczepu bez VOD (n=14). U wszystkich chorych wykonano serię oznaczeń laboratoryjnych, w których mierzono aktywność VWF-CPazy oraz badano krew na obecność dużych multimerów czynnika von Willebranda (Unusually Large VWF Multimers - UL-VWFMs). Wyniki testów ujawniły korelację między zmniejszoną aktywnością VWF-CPazy a obecnością VOD. U pacjentów, u których po przeszczepie szpiku zdiagnozowano VOD, aktywność tej proteazy była bardzo znacząco zmniejszona, czego nie zaobserwowano u pacjentów, którzy nie zachorowali na VOD. Wyniki badań Park i wsp. [15] wskazują ponadto na możliwość zastosowania oceny aktywności VWF-CPazy jako markera VOD.

Inną z możliwych przyczyn VOD jest autoagre-sja w stosunku do tkanek wątroby biorcy ze strony limfocytówTniespokrewnionego dawcy szpiku kostnego. Pobudzenie limfocytów T dawcy skutkuje wyrzutem dużej ilości cytokin, zwłaszcza TNF-a, które są cytotoksyczne dla tkanek biorcy [16].
 
CZYNNIKI RYZYKA

Podobnie jak większość znanych chorób, również VOD posiada swoiste czynniki ryzyka, których obecność predysponuje do jej wystąpienia. Można je podzielić na dwie grupy: zależne od pacjenta oraz zależne od procesu transplantacyjnego [8, 17, 18] (tab. IV).

Najważniejszym czynnikiem ryzyka związanym z pacjentem jest upośledzona funkcja wątroby przed dokonaniem przeszczepu [1, 2]. Uszkodzona wątroba jest bardziej podatna na dalsze i cięższe uszkodzenia związane z mieloablacją cytostatykami. Przyczyny upośledzonej funkcji wątroby [1,2] mogą być następujące: obecność przerzutów nowotworowych, radioterapia okolicy brzucha, obecność zakażenia HCV oraz niealkoholowe stluszczenie wątroby. Innym czynnikiem ryzyka z tej grupy jest zaawansowany wiek osoby zakwalifikowanej do przeszczepu szpiku [8], choć niektóre badania [17] kwestionują rolę tego parametru jako czynnika ryzyka.

Następnym czynnikiem jest zaawansowanie hematologicznej choroby podstawowej. Im jest on wyższy, tym prawdopodobieństwo wystąpienia VOD jest także większe - w rozwiniętym stadium choroby ryzyko VOD wynosi 45% [17]. Badania Kami iwsp. [18] wskazują, że czynnikiem ryzyka VOD może być ponadto obniżony poziom pseudocholine-sterazy we krwi przed przeszczepem szpiku. Aktywność tego enzymu koreluje z ilością białek wytwarzanych w wątrobie i z ilością czynnych hepatocy-tów; wobec czego niska aktywność pseudocholino-esterazy świadczy o upośledzonej funkcji wątroby.

Do drugiej grupy czynników ryzyka zaliczają się działania związane z okresem około- i przed-przeszczepowym. Są to leki używane w okresie przedprzeszczepowym [2, 17]: chemioterapeutyki mieloablacyjne, antybiotyki (wankomycyna), środki przeciwgrzybicze (amfoterycyna B) i przeciwwirusowe (acyklowir) oraz hormonalne leki zatrzymujące miesiączkę u kobiet, zwłaszcza noretisteron [19]. Z chemioterapeutyków mieloablacyjnych [2, 9, 17], poza omawianym powyżej cyklofosfamidem i jego toksycznym metabolitem - akroleiną, udowodniony związek z VOD wykazują busulfan, karmustyna i eto-pozyd oraz ich połączenia w schematach terapeutycznych ze sobą i z napromieniowaniem całego ciała [1]. Ważnym czynnikiem ryzyka jest także dawka chemioterapeutyku - im jest ona wyższa, tym większe ryzyko [2]. Do innych czynników ryzyka związanych z przeszczepem zalicza się także przeszczep al-logeniczny. Przy jego zastosowaniu ryzyko zachorowania na VOD jest wyższe niż w przypadku przeszczepu autologicznego [3, 17].

Spośród leków niestosowanych w terapii przed-przeszczepowej relatywnie częste występowanie VOD stwierdzono w przypadku podawania chorym gemtuzumabu ozogamiciny (Mylotarg) [20, 21, 22]. Jest on monoklonalnym, humanizowanym przeciwciałem anty-CD33, znajdującym zastosowanie w farmakoterapii ostrej białaczki szpikowej (AML-Acute
 
Myeloid Leukemia) u dorosłych. Ryzyko wystąpienia VOD po stosowaniu tego leku waha się od 2% [21] do 12% [20] i nie zależy od formy terapii tym lekiem. Występuje bowiem zarówno wówczas, gdy związek ten jest stosowany w monoterapii w leczeniu AML, jak i wówczas, kiedy podaje się go w terapii skojarzonej z innymi cytostatykami.

LECZENIE I ZAPOBIEGANIE

Nie opracowano jak dotąd jednolitego schematu terapii VOD. W schorzeniu tym nie istnieje leczenie przyczynowe, natomiast stosowane leczenie objawowe jest najbardziej skuteczne w umiarkowanym stopniu zaawansowania choroby, natomiast w ciężkiej postaci VOD jest uważane za postępowanie paliatywne. VOD o łagodnym przebiegu zwykle nie wymaga farmakoterapii. Postępowanie terapeutyczne, jakie podejmuje się w umiarkowanym i ciężkim stadium VOD, obejmuje stosowanie środków moczopędnych, zwykle diuretyków, oraz leków przeciwbólowych [1,2]. Należy pamiętać, by podawane leki wykazywały najmniejszą możliwie hepatotoksyczność oraz by ich ilość i dawki ograniczone były do niezbędnego minimum. Jeśli leki moczopędne nie dają oczekiwanego efektu, a puchlina brzuszna nasila się powodując trudności w oddychaniu, zaleca się wykonanie nakłucia jamy otrzewnej w celu odbarczenia nadmiaru płynu [1, 2].

Powszechnie w terapii VOD stosuje się ponadto leczenie fibrynolityczne i przeciwzakrzepowe obejmujące: podawanie rekombinowanego ludzkiego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) [23, 24, 25], ciągły wlew dożylny heparyny [2, 17, 25], stosowanie koncentratu antytrombiny III [1]. Stosowanie rt-PA wg badań Schriber i wsp. [23] należy zacząć u pacjentów z podejrzeniem VOD, gdyż odpowiedź na to leczenie jest wówczas wyrażona w znacznie większym stopniu niż wówczas, gdy rt-PA jest podawany chorym z już rozwiniętym VOD. Poważnym działaniem niepożądanym tej formy terapii są krwawienia o różnej lokalizacji. Ich ryzyko u pacjentów z VOD, z występującą niekiedy w tym schorzeniu trombocytopenią, jest bardzo wysokie, a skutki niejednokrotnie śmiertelne [2,23]. W ostatnich latach w farmakoterapii VOD próbuje się stosować defibrotyd [3, 26].

Defibrotyd działa przeciwniedokrwiennie, prze-ciwzakrzepowo i trombolitycznie. Chemicznie jest on jednoniciowym kwasem polidezoksyrybonukleinowym posiadającym specyficzne miejsca wiązania na śródbłonku naczyń. Lek ten działa poprzez uwalnianie ze śródbłonka prostacykliny, prostaglandyny E2, trombomoduliny i t-PA. Ponadto zmniejsza stężenie trombiny, ekspresję czynnika tkankowego, uwalnianie PAI-1 oraz aktywność endoteliny [3]. Istnieją również przesłanki, by uznać defibrotyd za lek hamujący koncentrację fibryny w małych naczyniach. Korzyścią ze stosowania tego leku jest zmniejszenie ryzyka krwawień w porównaniu z klasyczną terapią przeciwzakrzepową oraz jego protekcyjny wpływ na śródbłonek - wg Richardsona i wsp. [3] polegający na przerywaniu procesu uszkadzającego jego komórki. Działania niepożądane defibro-tydu opisane przez Richardsona i wsp. u chorych na VOD obejmują: nudności, przejściową hipotonię, gorączkę, dolegliwości żołądkowo-jelitowe oraz zaburzenia wazomotoryczne pod postacią uderzeń gorąca i rumieńców.

U pacjentów z dużym nadciśnieniem wrotnym będących w umiarkowanym lub lekkim stadium VOD możliwe jest przeprowadzenie zabiegu wszczepienia wewnątrzwątrobowych połączeń wrotnosystemowych, tzw. TIPS-ów [27] (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt), zakładanych przez dojście z żyły szyjnej, jednakże ich skuteczność jest niewielka. Badania przeprowadzone przez Azoulay i wsp. [27] dowiodły, że spośród 10 pacjentów poddanych temu zabiegowi, 5 z ciężkim VOD zmarło w ciągu 10 dni od wykonania zabiegu bez jakiejkolwiek poprawy ich stanu. Z pozostałych pięciu, których stan kliniczny określony został jako ąrokujący nadzieję na wyzdrowienie", tylko u jednej osoby udało się uzyskać całkowicie wyleczenie.

Leczenie VOD za pomocą przeszczepu wątroby pozostaje sprawą wątpliwą [2]. Szybki postęp choroby zwłaszcza w jej ciężkim stadium sprawia, że pacjenci nie są w stanie otrzymać takiego przeszczepu w ciągu 100 dni od przeszczepu szpiku -w tym okresie najczęściej dochodzi do zgonu z powodu ciężkiego VOD. Natomiast u pacjentów z łagodną postacią tej choroby nie ma konieczności przeprowadzenia transplantacji, gdyż ich własny narząd jest uszkodzony w stopniu niewymagającym przeszczepu.

Najbardziej skuteczną metodą zwalczania VOD pozostaje w chwili obecnej zapobieganie jej wystąpieniu. Obejmuje ono udoskonalenie mieloablacyj-nej chemioterapii przedprzeszczepowej wraz z kontrolą czynników ryzyka oraz podawanie leków zmniejszających prawdopodobieństwo wystąpienia VOD.

Pierwszy aspekt dotyczy głównie umiejętnego ustawienia dawek leków cytostatycznych - należy unikać zwłaszcza wysokodawkowych cykli chemioterapii cyklofosfamidem. U pacjentów z wysokim ryzykiem VOD wskazane jest zastosowanie jak najmniej toksycznych chemioterapeutyków, zmniejszenie ich dawek, zwiększenie odstępu między chemioterapią a napromieniowaniem całego ciała oraz dokładne monitorowanie stężenia leków w surowicy krwi, szczególnie cyklosporyny A, której zbyt duże stężenie działa toksycznie na wątrobę imitując objawy VOD [1, 2].

Drugi aspekt profilaktyki VOD obejmuje podawanie leków zmniejszających ryzyko wystąpienia choroby. Chociaż tradycyjnie używa się w tym celu ciągłego wlewu heparyny niefrakcjonowanej, jak dotąd w badaniach klinicznych nie udowodniono, by takie postępowanie zmniejszało ryzyko wystąpienia VOD [17, 19]. Korzyści natomiast obserwowano wówczas, kiedy zamiast heparyny niefrakcjonowanej stosowano heparynę drobnocząsteczkową (dalteparynę) [28]. Również w praktyce klinicznej w prewencji VOD próbowano stosować kwas ursodeoksycholowy (UDCA) [2], jednakże jego skuteczność kliniczna nie została udowodniona. Niektórzy autorzy zwracają uwagę na możliwość zastosowania w zapobieganiu VOD związków tiolowych. Podawanie glutationu [2] i glutaminy [25, 29] oraz witaminy E [25] może działać ochronnie na wątrobę i minimalizować skutki wynikłe z niedoboru zredukowanego glutationu niezbędnego do biotrans-formacji akroleiny. Według badań Brown i wsp. [29] glutamina wpływa protekcyjnie na wątrobę, zapobiegając spadkowi poziomu zredukowanego glutationu, natomiast jest pozbawiona działania na zawartość trombiny i plazminy we krwi. Ważną rolę ochronną może odgrywać N-acetylocysteina [30] -związek tiolowy będący antyoksydantem używanym w terapii przedawkowania paracetamolu. N-acetylocysteina może zapobiegać rozwinięciu się VOD poprzez: zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych, głównie: TNF-a, sIL-2R, IL8, redukcję ilości wolnych rodników tlenowych, uszkadzających komórki śródbłonka w mechanizmie stresu oksydacyjnego, hamowanie proliferacji fibroblastów oraz blokadę niektórych kinaz białkowych [30]. Z uwagi na nieliczne opisy w piśmiennictwie zastosowanie N-acetylocysteiny w prewencji VOD wymaga jednak lepszego udokumentowania.

Z innych leków stosowanych, choć rzadko, w profilaktyce VOD na wspomnienie zasługują: prostaglandyna E: [3, 17, 25] oraz pentoksyfilina [25], choć ich skuteczność nie jest do końca potwierdzona.

Ciekawą i ważną metodą zapobiegania VOD u pacjentów kwalifikowanych do przeszczepu szpiku kostnego wg badań amerykańskich uczonych [16] może być selekcja przeszczepianych komórek szpiku na obecność antygenu CD34. Badaniem objęto 178 pacjentów, z których 129 otrzymało przeszczep szpiku kostnego, a 49 przeszczep komórek pnia z krwi obwodowej (Peripheral Blood Cell Transplantation - PBSC) - w tym 31 przeszczep wyselekcjonowany pod względem komórek CD34(+). W grupie 30 pacjentów, u których doszło do wystąpienia VOD, nie stwierdzono żadnego chorego, u którego zastosowano przeszczep komórek wyselekcjonowanych. Być może przeszczep taki, pozbawiony części limfocytów T, związany jest z niewielką autoagresją ze strony tych limfocytów w stosunku do tkanek biorcy, zwłaszcza wątroby. Zmniejszona ilość limfocytów T obniża bowiem ilość cytokin prozapalnych, głównie TNF-a, biorących udział w patogenezie VOD.

PODSUMOWANIE

VOD jest jednostką chorobową spotykaną dość rzadko w codziennej praktyce klinicznej. Przyczyną tej choroby jest w większości przypadków wysokodawkowa chemio- i radioterapia, wobec czego najczęściej występuje ona u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego. Pod względem patogenetycznym istotą choroby jest zamknięcie odpływu krwi z wątroby na poziomie naczyń zatokowych oraz naczyń środkowej części zrazika w wyniku uszkodzenia ich śród-błonka. Uszkodzenie to odbywa się na drodze włóknikowego zwężenia, a następnie zarastania światła naczyń małego kalibru. Główne objawy VOD to: hiperbilirubinemia, hepatomegalia oraz puchlina brzuszna ze wzrostem masy ciała. Rozpoznanie choroby stawia się biorąc pod uwagę występowanie powyższych objawów oraz wynik badania histopatologicznego bioptatów wątroby, wykazującego obecność zmian charakterystycznych dla VOD. Leczenie tej jednostki chorobowej opiera się głównie na zapobieganiu jej wystąpieniu u pacjentów dużego ryzyka lub na postępowaniu objawowym. Rokowanie jestzależne od stopnia uszkodzenia wątroby i nasilenia objawów.
 
..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Bayraktar U.D., Seren S., Bayraktar Y: Hepatic venous outflow obstruction: Three similar syndromes. World J Gastroenterol 2007; 13: 1912-1927.

2.    MacQuillan G.C., Mutimer D.: Fulminant liver failure due to severe veno-occlusive disease after haematopoietic cell transplantation: a depressing experience. Q J Med 2004; 97: 581-589.

3.    Richardson EG., Murakami C, Jin Z. i wsp.: Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome. Blood Rev 2002; 100: 4337-4343.

4.    Toh H.C., McAfee S.L., Sackstein R., Cox B.F., Colby C, Spitzer T.R.: Late onset veno-occlusive disease following high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Bonę Marrow Transplant 1999; 24: 891-895.

5.    Hartman A.R., Williams S.E, Dillon J.J.: Survival, disease-free survival and adverse effects of conditioning for allogeneic bonę marrow transplantation with busulfan/cyclophosphamide vs to tal body irradiation: a meta-analysis. Bonę Marrow Transplant 1998; 22: 439-443.

6.    Nakatsuka A., Wada J., Nagase R., Takeda M., Yoshino T., Makino H.: Hemophagocytic Syndrome Associated with Fatal Veno-Occlusive Disease in the Liver. Intern Med J 2007; 46 (8): 495-499.

7.    Fisman D.N.: Hemophagocytic Syndromes and Infection. Emerg Infect Dis 2000; 6 (6): 601-608.

8.    Li CK, Shing M.M.K, Chik K.W. i wsp.: Haematopoietic stem cell transplantation for thalassaemia major in Hong Kong: prognostic factors and outcome. Bonę Marrow Transplant 2002; 29: 101-105.

9.    Lee J.H., Lee KH., Choi SJ. i wsp.: Veno-occlusive disease of the liver after allogeneic bonę marrow transplantation for severe aplastic anemia. Bonę Marrow Transplant 2000; 26: 657-662.

10.    Sałat C, Holler E., Kolb HJ. i wsp.: Plasminogen Activator Inhibitor-1 Confirms the Diagnosis of Hepatic Veno-Occlusive Disease in Patients With Hyperbilirubinemia After Bonę Marrow Transplantation. Blood Rev 1997; 89: 2184-2188.

11.    Sałat C, Holler E., Wolf C. i wsp.: Laboratory markers of venoocclusive disease in the course of bonę marrow and subsequent liver transplantation. Bonę Marrow Transplant 1997; 19: 487-490.

12.    Fried M.W., Duncan A., Soroka S. i wsp.: Serum hyaluronic acid in patients with veno-occlusive disease following bonę marrow transplantation. Bonę Marrow Transplant 2001; 27: 635-639.

13.    Hassan M., Ljungman P., Ringdén O. i wsp.: The effect of busulphan on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and its 4-hydroxy metabolite: time interval influence on therapeutic efficacy and therapy-related toxicity. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 915-924.

14.    Kikuchi K, Rudolph R., Murakami C, Kowdley K, McDonald G.B.: Post-transplant complications. Portal vein thrombosis after hematopoietic cell transplantation: frequency, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 329-333.

15.    Park Y.D., Yoshioka A., Kawa K. i wsp.: Impaired activity of plasma von Willebrand factor-cleaving protease may predict the occurrence of hepatic veno-occlusive disease after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 789-794.

16.    Moscardó E, Sanz G.E, de la Rubia J. i wsp.: Marked reduction in the incidence of hepatic veno-occlusive disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with CD34+positive selection. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 983-988.

17.    Song J.S., Seo J.J., Moon H.N., Ghim T., Im H.J.: Prophylactic Low-dose Heparin or Prostaglandin E1 may Prevent Severe

18.    Kami M., Mori S., Tanikawa S. i wsp.: Risk factors for hepatic veno-occlusive disease after bone marrow transplantation: retrospective analysis of 137 cases at a single institution. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 397-402.

19.    Hãgglund H., Remberger M., Klaesson S., Lõnnqvist B., Ljungman E, Ringdén O.: Norethisterone Treatment, a Major Risk-Factor for Veno-Occlusive Disease in the Liver After Allogeneic Bone Marrow Transplantation. Blood Rev 1998; 92: 4568-4572.

20.    Nabhan C, Rundhaugen L., Jatoi M. i wsp.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg™) is infrequently associated with sinusoidal obstructive syndrome/veno-occlusive disease. Ann Oncol 2004; 15: 1231-1236.

21.    Giles EJ., Kantarjian H.M., Kornblau S.M. i wsp.: Mylotarg™ (gemtuzumab ozogamicin) Therapy Is Associated with Hepatic Venoocclusive Disease in Patients Who Have Not Received Stem Cell Transplantation. Cancer Pract 2001; 92: 406-413.

22.    Bross P.F., Beitz J., Chen G i wsp. Approval Summary: Gemtuzumab Ozogamicin in Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 2001; 7: 1490-1496.

23.    Schriber J., Milk B., Shaw D. i wsp.: Tissue plasminogen activator (tPA) as therapy for hepatotoxicity following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 1311-1314.

24.    Kulkami S., Rodriguez M., Lafuente A. i wsp.: Recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) for the treatment of hepatic veno-occlusive disease (VOD). Bone Marrow Transplant 1999; 23: 803-807.

25.    Goringe A.P., Brown S., 0'Callaghan U. i wsp.: Glutaminę and vitamin E in the treatment of hepatic veno-occlusive disease following high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 829-832.

26.    Abecasis M.M., Conceição Silva J.P., Ferreira I., Guimarães A., Machado A.: Defibrotide as salvage therapy for refractory veno-occlusive disease of the liver complicating allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 843-846.

27.    Azoulay D., Castaing D., Lemoine A., Hargreaves G.M., Bismuth H.: Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) for severe veno-occlusive disease of the liver following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 987-992.

28.    Forrest D.L., Thompson K, Dorcas V.G., Couban S.H., Pierce R.: Low molecular weight heparin for the prevention of hepatic veno-occlusive disease (VOD) after hematopoietic stem cell transplantation: a prospective phase II study. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 1143-1149.

29.    Brown S.A., Goringe A., Fegan C. i wsp.: Parenteral glutaminę protects hepatic function during bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 281-284.

30.    Ringdén  O.,  Remberger  M.,  Lehmann  S.  i  wsp.:  Nacetylcysteine for hepatic veno-occlusive disease after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 993-996.

31.    American Cancer Society. Cancer Medicine: Clinical Criteria for Diagnosis of VOD,2000: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cmed.table.40157.
 
..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Malwina Rybicka
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii
Klinicznej Katedry Farmakologii ŚUM
40-752 Katowice, ul. Medyków 18
tel.: 032 789 43 40
e-mail: malwinarybicka@poczta.onet.pl
 
Pracę nadesłano: 24.03.2009 r.
Przyjęto do druku: 07.06.2009 r.