WSTĘP

Somatopauza jest pojęciem oznaczającym spadek aktywności biologicznej osi hormon wzrostu (growth hormone - GH)-insulinopodobny czynnik wzrostu-I (insulin growth factor-I - IGF-I) [1]. Proces ten, tradycyjnie kojarzony ze starzeniem organizmu, dotyczy zarówno kobiet i mężczyzn, zaczyna się już u młodych dorosłych i postępuje do końca życia. Podobieństwo objawów starzenia się organizmu i somatotropinowej niedoczynności przysadki sugeruje, że zmniejszenie aktywności tej osi może w niekorzystny sposób wpływać na stan i jakość zdrowia osób w podeszłym wieku [2]. Z drugiej strony, istnieją dowody, że obniżona aktywność osi GH-IGF-I korzystnie wpływa na przeżywalność zwierząt doświadczalnych [3]. Jak dotąd nie zostało więc jednoznacznie określone czy jest ona zjawiskiem niepożądanym, które przyczyniać się może do powstawania problemów zdrowotnych związanych ze starzeniem się i odpowiadających za zwiększoną chorobowość oraz umieralność w wieku podeszłym, czy też stanowi mechanizm adaptacyjny, chroniący organizm przed skutkami procesu starzenia się [4]. O ile w pierwszym przypadku podawanie GH lub związków zwiększających jego sekrecję jest logicznie uzasadnione, o tyle w drugim może teoretycznie pogarszać stan zdrowia pacjenta [4].

Niewielka świadomość lekarska w zakresie objawów somatopauzy oraz istniejące kontrowersje, co do jej znaczenia w procesie starzenia, skłoniły nas do podjęcia w niniejszej pracy próby przedstawienia współczesnych poglądów na temat patogenezy, konsekwencji klinicznych oraz korzyści i ryzyka wynikających z farmakologicznej normalizacji aktywacji osi GH-IGF-I u osób w wieku podeszłym.

FIZJOLOGIA OSI GH-IGF-I I ZMIANY JEJ AKTYWNOŚCI ZWIĄZANE Z PROCESEM STARZENIA

Wbrew dawnym poglądom, działanie GH nie ogranicza się wyłącznie do okresu rozwojowego, w którym odpowiada on za wzrost organizmu, ale dotyczy również wieku dojrzałego, w którym hormon ten jest niezbędny do zachowania prawidłowej masy, proporcji ciała, siły mięśniowej oraz niektórych funkcji życiowych [5]. Jego wpływ ma charakter głównie pośredni i jest konsekwencją stymulowania wytwarzania IGF-I przez wątrobę, z której jest on uwalniany do krwi, oraz miejscowej syntezy w mięśniach i kościach, gdzie IGF-I wykazuje działanie parakrynne [6]. Miejscowa produkcja IGF-I nie przyczynia się do wzrostu jego stężeń w krążeniu [7]. Choć
 
GH jest najważniejszym stymulatorem sekrecji IGF-I, jest ona jednak częściowo niezależna od GH i z taką sytuacją mamy do czynienia np. w mięśniach w czasie wysiłku fizycznego [6]. Poza wpływem na sekrecję IGF-I oraz innych insulinopodobnych czynników wzrostu, GH pobudza wytwarzanie najważniejszego białka wiążącego IGF-I - IGF-BP3 (insulin growth factor-binding protein 3) [7]. Sama sekre-cja GH przez komórki somatotropowe przysadki podlega złożonej kontroli hormonalnej. Jest ona nasilana przez somatoliberynę (growth-hormone releasing hormone - GHRH) oraz ghrelinę - 28-aminokwasowy peptyd syntezowany w podwzgórzu i żołądku, natomiast hamowana przez somatostatynę [7, 8]. Ponadto, hamujący wpływ na powstawanie GH wykazuje w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego IGF-I obecny w krążeniu [8].

Począwszy od 30. roku życia obserwuje się spadek stężenia GH, któremu towarzyszy obniżenie stężenia IGF-I [9, 10]. Spadek stężenia GH następuje z szybkością około 14%/dekadę [9]. Zmiany w wydzielaniu GH dotyczą średniej amplitudy pulsu, czasu trwania pulsu oraz frakcji pulsacyjnego wydzielania GH, natomiast częstotliwość pulsów nie ulega zmianie [9]. Amplituda pulsów GH w nocy u starszych mężczyzn i kobiet spada pomiędzy 30 a 70% [6]. Natomiast stężenie IGF-I po osiągnięciu wartości maksymalnej w okresie pokwitania ulega w trzeciej dekadzie życia wyraźnemu obniżeniu (około 2,5-krotnemu), po czym spadek ten jest mniejszy (dwukrotny) pomiędzy trzecią a ósmą dekadą życia [11]. Powyżej szóstej dekady życia stężenie IGF-I mieści się często poniżej dolnej granicy normy ustalonej dla osób młodych [10]. Należy jednak pamiętać, że parametr ten charakteryzuje się dużą zmiennością międzyosobniczą, uwarunkowaną wieloma czynnikami niezwiązanymi z procesem starzenia się, i dlatego spotyka się osoby w wieku podeszłym, u których jego stężenie jest wyższe niż u części pacjentów w drugiej dekadzie życia [11].

Powszechnie przyjmuje się, że opisywane u osób w wieku podeszłym zmiany w zakresie wydzielania GH i IGF-I są wtórne do nieprawidłowej sekrecji somatostatyny lub greliny oraz zmienionej sekrecji i skrócenia okresu półtrwania GHRH [9, 10]. Wyniki badań z zastosowaniem długodziałających analogów GHRH, które po zaledwie 14 dniach podawania podskórnie powodują u pacjentów z somatopauza wzrost stężenia GH i IGF-I do poziomu obserwowanego u osób dwukrotnie młodszych, wskazują bowiem na prawidłową zdolność reagowania komórek somatotropowych na pobudzenie przez czynniki podwzgórzowe przez wzrost syntezy i wydzielania GH [12]. Chociaż brak jednoznacznych opinii, najwięcej danych przemawia za wypadnięciem w miarę starzenia się hamującego wpływu układu cholinergicznego na neurony wytwarzające somatostatynę oraz zmniejszeniem ekspresji receptorów dla GHRH w przysadce [8, 10]. Ponadto skróceniu ulega okres biologicznego półtrwania GH, choć patomechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany [13]. Ponieważ u większości osób wzrasta gęstość receptorów dla GH, obserwowany u nich spadek stężenia IGF-I przemawia ponadto za prawdopodobnym występowaniem w starszym wieku oporności na GH na poziomie postreceptorowym [9, 14]. Potwierdzają ją wyniki badań, w których odpowiedź ze strony IGF-I na podanie GH i GHRH jest upośledzona [13].

NIEDOBÓR GH U DOROSŁYCH

Wbrew dawniejszym poglądom, według których niedobór GH u osób dorosłych przebiega bezobjawowo, wiadomo obecnie, że u wielu chorych stwierdza się mniej lub bardziej wyrażone objawy kliniczne, których konsekwencją jest skrócenie przewidywanego okresu życia i pogorszenie jego jakości [ 15]. Do najbardziej typowych manifestacji klinicznych niedoboru GH u dorosłych należą: zmniejszenie masy i siły mięśniowej, wzrost zawartości tłuszczu i zmieniona topografia tkanki tłuszczowej, zmniejszenie wielkości i kurczliwości serca oraz obniżenie gęstości mineralnej tkanki kostnej [5]. Tłuszcz gromadzi się głównie w tkance podskórnej tułowia i częściowo również w jamie brzusznej [ 16]. Towarzyszy temu zmniejszenie objętości zewnątrzkomórkowej przestrzeni płynowej [17].

U osób dorosłych z niedoborem GH obserwuje się również zmniejszenie masy lewej komory, upośledzenie funkcji skurczowej tej komory ze spadkiem frakcji wyrzutowej, zarówno w warunkach spoczynku, jak i po wysiłku, oraz obniżeniem wskaźnika sercowego, pogorszenie funkcji relaksacyjnej śródbłonka oraz zmniejszenie grubości ściany tylnej i przegrody międzykomorowej w rozkurczu [5]. Wyniki wieloletnich badań epidemiologicznych wskazują, że nieleczone osoby dorosłe z niedoborem GH są obciążone zwiększoną umieralnością z powodu chorób układu krążenia, przy czym ryzyko zgonu z powodu schorzeń układu sercowo-naczyniowego jest większe nie tylko w porównaniu z osobami zdrowymi, ale również w porównaniu z osobami z somatotropinową niedoczynnością przysadki, otrzymującymi suplementację GH [18].

U osób dorosłych z niedoborem GH stwierdza się często hiperglikemię oraz upośledzoną funkcję układu odpornościowego [15]. Brak jednoznacznych poglądów czy spadek gęstości mineralnej tkanki kostnej ma charakter trwały, czy po dłuższym czasie trwania choroby ulega ona niewielkiemu wzrostowi [17]. Z czynności wyższych najbardziej upośledzone wydają się być funkcje pamięciowe [16]. Relatywnie często zwracają uwagę zaburzenia psychiczne (labilność emocjonalna, uczucie izolacji społecznej, niekiedy lęk i cechy depresji) oraz zaburzenia funkcji seksualnych - pomimo częstego braku innych, poza GH, niedoborów hormonalnych [15].

W badaniach laboratoryjnych chorych z somatotropinową niedoczynnością przysadki obserwuje się: wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, lipoproteiny (a), apoproteiny B i tri-glicerydów oraz niewielki spadek stężenia cholesterolu HDL [ 17]. Wykładnikiem proaterogennego charakteru profilu lipidowego jest obserwowane u wielu chorych pogrubienie kompleksu intimamedia [15]. U osób z niedoborem GH występuje zazwyczaj również oporność na insulinę, ujawniająca się koniecznością większej szybkości infuzji glukozy w modelu pętli euglikemicznej [5]. Poziom insuliny na czczo jest zwykle podwyższony, korelując z zawartością tkanki tłuszczowej oraz obwodem pasa, i towarzyszy mu zwiększenie wartości wskaźnika HOMA [17]. Zwiększone jest również stężenie markerów stanu zapalnego, takich jak: białko C-reaktywne (CRP), czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a) czy interleukina 6 [5]. Często stwierdza się wzrost stężenia hemostatycznych czynników ryzyka schorzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak fibrynogen, czynnik VII i PAI-1 [ 16]. Podwyższony jest często również poziom homocysteiny[17].

Choć nasilenie dolegliwości i rokowanie u poszczególnych chorych z niedoborem GH wykazywać mogą pewne odmienności, uzależnione charakterem niedoboru (wrodzony lub nabyty, izolowany lub współistniejący z niedoborem innych hormonów przysadkowych), obecne u większości chorych objawy kliniczne wykazują dużego stopnia podobieństwo z obserwowanymi u osób w wieku podeszłym [19].

Zastosowanie u osób z somatotropinową niedoczynnością przysadki GH przynosi wiele korzyści klinicznych: przywraca prawidłową masę ciała, zmniejsza zawartość tłuszczu, zwiększa masę i siłę mięśniową, zwiększa gęstość mineralną tkanki kostnej (bonę minerał density - BMD) i redukuje względne ryzyko złamań biodra, odwraca zmiany miażdżycowe w naczyniach krwionośnych, hamuje przewlekły proces zapalny na poziomie mediatorów stanu zapalnego oraz zwiększa tolerancję wysiłku fizycznego [15, 18]. Jak wykazują badania wykonane metodą tomografii komputerowej, osoby dorosłe tracą więcej tłuszczu trzewnego niż podskórnego, wynikiem czego jest normalizacja proporcji pomiędzy tkanką tłuszczową trzewną i podskórną [18]. Najlepiej udokumentowanym dowodem ich działania przeciwmiażdżycowego jest zmniejszenie grubości kompleksu intimamedia, przy czym wpływ ten występuje znacznie wcześniej i jest nieproporcjonalnie większy w porównaniu z działaniem na profil lipidowy [20].

W większości przeprowadzonych badań u osób dorosłych z niedoborem GH suplementacja tego hormonu doprowadzała do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, spadku stężenia fibrynogenu i homo-cysteiny [5]. Dochodzi również, choć wymagany jest zwykle co najmniej sześciomiesięczny okres terapii, do wzrostu masy lewej komory, zwiększenia objętości wyrzutowej, przy czym po kilku miesiącach od przerwania leczenia wartości te wracają do obserwowanych przed leczeniem [20]. Wyniki większości badań wskazują na to, że zastosowanie GH u osób z jego niedoborem poprawia procesy pamięciowe oraz zmniejsza natężenie niepokoju, napięcia i lęku [15]. Efekt na czynności behawioralne nie jest natychmiastowy, ale wymaga kilku miesięcy celem ujawnienia się [5]. Wynikiem tego wielokierunkowego działania GH jest odczuwana przez większość chorych poprawa jakości życia [18,20].

Podobieństwo objawów klinicznych somatotropinowej niedoczynności przysadki i somatopauzy, jak również omówione powyżej obniżenie aktywności osi GH-IGF-I w trakcie starzenia sugerują, że dolegliwości odczuwane przez osoby w wieku podeszłym mogą wynikać z występowania u nich stanu względnego niedoboru GH i IGF-I. Jest to najważniejszy argument przemawiający za tym, że dysfunkcja osi GH-IGF-I przyczyniać się może do zwiększonej chorobowości i śmiertelności w starszych grupach wiekowych oraz za zasadnością podawania w tym okresie życia rekombinowanego GH lub innych związków normalizujących aktywność osi GH-IGF-I.

ZWIERZĘCE MODELE DYSFUNKCJI OSI GH-IGF-I

Wyniki badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (myszy, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans) nie potwierdzają słuszności hipotezy o patogenetycznej roli spadku aktywności osi GH-IGF-I lub upośledzonego działania IGF-I na poziomie tkanek docelowych w procesie starzenia się organizmu. Co więcej, wyniki tych badań dość jednoznacznie przemawiają za tym, że zmniejszenie aktywności osi GH-IGF-I wykazuje korzystny wpływ na przeżywalność zwierząt doświadczalnych [3,21]. Wydłużenie okresu przeżycia obserwuje się: u myszy z niedoborem GH, myszy opornych na GH oraz myszy ze zmniejszoną aktywnością receptora dla IGF-I [3]. Korzystny wpływ zmniejszonej ekspresji receptora dla IGF-I jest wyraźniej wyrażony u samic niż samców [22]. Zanika on jednak wówczas, gdy spadek gęstości tych receptorów przekracza 50% [22].

Faktem tym tłumaczy się, dlaczego myszy z nieaktywnym genem kodującym powstawanie receptora dla IGF-I są niezdolne do życia. Natomiast myszy transgeniczne z nadprodukcją GH żyją krócej niż myszy kontrolne, jak również wcześnie dochodzi u nich do wystąpienia zaburzeń kognitywnych [21]. Wydaje się, że u zwierząt doświadczalnych z zaburzoną aktywnością osi GH-IGF-I występuje zwiększona oporność na stres oksydacyjny, podczas gdy niewydolność mechanizmu antyoksydacyjnego tłumaczy krótszy okres przeżycia zwierząt transgenicznych z nadaktywnością tej osi [11]. Przenosząc uzyskane wyniki badań eksperymentalnych na ludzi można przyjąć, że obserwowany w trakcie starzenia się spadek sekrecji GH i IGF-I nie tylko nie stanowi zjawiska niepożądanego, ale uznać je raczej należy za reakcję kompensacyjną, zmniejszającą ryzyko wystąpienia powikłań metabolicznych oraz ryzyko rozwoju choroby nowotworowej [23]. Wyniki badań eksperymentalnych dostarczają więc zupełnie odmiennych wniosków od uzyskanych z analizy osób z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Przemawiają one bowiem za tym, że przewlekłe podawanie osobom w wieku podeszłym GH lub innych leków aktywujących oś GH-IGF-I nie tylko nie jest efektywne, ale teoretycznie może nawet wykazywać niekorzystny wpływ na ich stan zdrowia.

OBSERWACJE OSÓB W PODESZŁYM WIEKU

Ważną rolę w ocenie znaczenia somatopauzy przypisuje się niestety niewielu badaniom populacyjnym przeprowadzonym na osobach w wieku podeszłym. Stężenie całkowitego IGF-I nie różniło się pomiędzy stulatkami a grupą kontrolną obejmującą pacjentów w wieku 75-99 lat [24]. Jednak wskutek mniejszego stężenia IGF-BP3 w pierwszej z tych grup, stosunek IGF-I/IGF-BP3, uważany za parametr określający stężenie aktywnej biologicznie frakcji wolnej IGF-I, był u nich wyższy [24]. W innym badaniu tej samej grupy autorów obejmującym populację osób powyżej 100. roku życia, wykazano istnienie odwrotnej korelacji pomiędzy wartością stosunku IGF-I/IGF-BP3 a wartością BMI, zawartością tłuszczu w organizmie, stopniem insulinooporności oraz stężeniem triglicerydów, cholesterolu LDL i wolnych kwasów tłuszczowych [25]. Choć z powyższych badań mogłoby wynikać, że wysokie stężenie wolnego IGF-I w korzystny sposób wpływać może na przeżywalność, nie obserwowano takiego związku dla całkowitego IGF-I [11]. Co więcej, ocena polimorfizmu genu dla IGF-I u pacjentów w wieku podeszłym wykazała, że u osób starszych dominowała odmiana polimorficzna genu związana z obniżoną produkcją IGF-I [23].
 
indukowało nieproporcjonalnie duży wzrost wytwarzania GH w stosunku do jedynie niewielkich zmian stężenia IGF-I. W jedynym jak dotąd przeprowadzonym badaniu porównawczym wykazano, że sekretagogi GH wykazują silniejsze działanie od GHRH w indukowaniu wskaźnika pulsów GH i jego stężenia w osoczu [9]. Z racji słabszego działania, jak również braku możliwości podawania doustnego liczba badań z ich zastosowaniem u osób w wieku podeszłym jest znacznie mniejsza niż dla sekretagogów GH [9].

W nielicznych badaniach osób z somatopauzą próbowano stosować rekombinowany IGF-I [7]. W przypadku jego zastosowania modulacja osi GH-IGF-I dotyczy wyłącznie IGF-I, bez towarzyszącego wzrostu (występować może nawet odruchowy spadek) sekrecji GH [7].
 
OPCJE TERAPEUTYCZNE W SOMATOPAUZIE

W większości dotychczas przeprowadzonych badań w zwalczaniu objawów somatopauzy zastosowanie znajdowało podawanie GH uzyskiwanego metodą rekombinacji genetycznej, którego sekwencja ami-nokwasowa i struktura przestrzenna są identyczne jak endogennego hormonu [26].

Istnieją jednak również inne opcje terapeutyczne, z których do najbardziej interesujących należy zastosowanie sekretagogów GH lub peptydów uwalniających ten hormon (zwłaszcza GHRH i jego analogów) [5]. Związki te, będące endogennymi bądź syntetycznymi, niepeptydowymi lub peptydowymi molekułami, działającymi zarówno na poziomie pod-wzgórza, jak i przysadki, podawane podskórnie, dożylnie, doustnie lub donosowo, zwiększają wydzielanie GH [8]. Biorąc pod uwagę podwzgórzowe podłoże somatopauzy przy zachowanej integralności osi podwzgórze-przysadka, podawanie tych związków wydaje się stanowić alternatywę leczenia somatopauzy w stosunku do GH [8]. Sekretagogi GH podawane doustnie osobom w wieku podeszłym nie tylko stymulowały pulsacyjne wydzielanie GH, ale również przywracały stężenia w osoczu IGF-I do wartości obserwowanych u osób młodych [9]. Efekt ten powodowały jednak głównie sekretagogi niepeptydowe (MK-677 czy L692429) podczas, gdy związki o budowie peptydowej (heksarelina, GHRP-2) były pozbawione ta iego działania [27].

Przywrócenie spontanicznego wydzielania GH i IGF-I obserwowano również pod wpływem GHRH lub jej analogów, szczególnie w przypadku równoczesnego zastosowania argininy [27]. Zdaniem jednak niektórych autorów [6] podawanie GHRH osobom w wieku starszym z niskim stężeniem IGF-I
 
TKANKA MIĘŚNIOWA I BUDOWA CIAŁA

Jednym z najbardziej charakterystycznych procesów związanych ze starzeniem się organizmu jest sarkopenia [6]. Pomiędzy trzecią a ósmą dekadą życia obserwuje się spadek beztłuszczowej masy ciała o 20-30% oraz jeszcze większe, gdyż przekraczające 60%, osłabienie siły mięśniowej [9]. Zjawisko to ulega akceleracji powyżej 70. roku życia [9]. W miarę starzenia dochodzi również do zmniejszenia mocy mięśniowej, definiowanej jako praca przypadająca na jednostkę czasu [9] oraz często zwiększeniu ulega zawartość tkanki tłuszczowej [2].

Spośród wszystkich zmian typowych dla somatopauzy, wpływ farmakoterapii na tkankę mięśniową i tłuszczową był przedmiotem największej liczby badań. Oryginalne badanie Rudmana i wsp. z 1990 roku [28] wykazało korzyści wynikające z sześciomiesięcznego podawania GH (30 /j,g/kg trzy razy w tygodniu) u mężczyzn w wieku 60-81 lat, u których stężenie IGF-I mieściło się w dolnym tercylu stężeń. Podawanie tym chorym rekombinowanego GH, w wyniku którego stężenie IGF-I osiągało wartości spotykane u zdrowych osób w trzeciej dekadzie życia, powodowało spadek zawartości tłuszczu w organizmie o 2,4 kg (14%) i wzrost zawartości beztłuszczowej masy ciała o 3,7 kg (9%). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie BMD w kręgosłupie lędźwiowym [28].

W innym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą placebo przez Papadakisa i wsp. [29] z zastosowaniem takiego samego dawkowania GH, wzrostowi beztłuszczowej masy ciała nie towarzyszył wzrost siły mięśniowej ani zwiększenie zużycia tlenu przez mięśnie. Nie obserwowano również przerostu włókien mięśniowych pod wpływem rekombinowanego GH [13]. Choć w niektórych badaniach po podaniu GH wzrostowi beztłuszczowej masy ciała towarzyszyło zwiększenie masy i siły mięśniowej, nie było ono jednak większe niż po zastosowaniu wysiłku fizycznego [9]. Być może wynika to z faktu, że sam wysiłek fizyczny stanowi silny bodziec stymulujący wydzielanie GH [9].

W większości przeprowadzonych badań podawanie GH zmniejszało zawartość tkanki tłuszczowej [1, 10]. Istnieją dane przemawiające za tym, że odpowiedź na terapię GH ze strony osób z somatopauza może być uwarunkowana płcią pacjenta [30]. O ile u mężczyzn po zastosowaniu tego hormonu obserwowano wyraźne obniżenie zawartości tkanki tłuszczowej i wzrost beztłuszczowej masy ciała, to u kobiet zmniejszenie zawartości tłuszczu znajdowało się na granicy znamienności statystycznej, zaś beztłuszczowa masa ciała nie ulegała w ogóle zmianie [30].

Ponieważ GH sprzyja retencji płynów, dlatego nie można wykluczyć, że zwiększenie beztłuszczowej masy ciała obserwowane w większości badań stanowiło częściowo konsekwencję występowania obrzęku tkanek miękkich, niemożliwego do wykrycia za pomocą metodyki stosowanej przez większość autorów [26]. Zwiększone wbudowywanie znakowanej leucyny do białek mięśni pod wpływem rekombinowanego GH lub IGF-I podawanego starszym kobietom [13] dowodzi jednak obecności pewnego, choć słabego, efektu anabolicznego GH na poziomie mięśni.

Podobne do GH działanie obserwowano w przypadku stosowania u osób z somatopauza związków pobudzających uwalnianie tego hormonu. Sześciotygodniowe podawanie GHRH osobom w wieku starszym (64-76 lat) z niskim stężeniem IGF-I powodowało umiarkowane zwiększenie siły mięśniowej w części testów, lecz nie we wszystkich testach ją oceniających [6]. Pomimo zmian w zakresie osi GH-IGF-I podawanie GHRH nie wykazywało wpływu na wydolność fizyczną oraz tolerancję wysiłku fizycznego [27]. Przewlekłe stosowanie drogą doustną sekretagogu GH, MK-677, spowodowało wzrost stężenia IGF-I, skojarzony ze zwiększeniem beztłuszczowej masy ciała, któremu nie towarzyszyła jednak poprawa w zakresie siły mięśniowej [31].
 
Framingham Heart Study wysokie stężenia IGF-I korelowały ze zwiększoną przeżywalnością [23]. W podgrupie 717 osób w starszym wieku bez uprzednio przebytego zawału serca, uczestniczących w tym badaniu, wykazano istnienie ujemnej korelacji pomiędzy stężeniem IGF-I a ryzykiem rozwoju niewydolności serca [33]. U osób w podeszłym wieku stężenie IGF-I było niższe u osób, u których doszło do udaru mózgu, niż u tych, u których udar nie wystąpił, przy czym w podgrupie osób po udarze wykazywało one odwrotną korelację z zejściem udaru oraz śmiertelnością [23]. Obniżone w stosunku do grupy kontrolnej stężenie IGF-I obserwowano również u osób z aterogenną dyslipidemią [33]. Ponadto, w grupie 403 mężczyzn w wieku 73-94 lat stężenie wolnego IGF-I wykazywało odwrotną korelację z grubością kompleksu intima-media [34].

Wśród potencjalnych mechanizmów wiążących niskie stężenie IGF-I ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu krążenia należy wymienić: stymulujący wpływ tego hormonu na uwalnianie tlenku azotu (NO) przez komórki śródbłonka (wynikające ze zwiększenia aktywności śródbłonkowej syntazy NO), zwiększanie wrażliwości tkanek na insulinę, pobudzający wpływ IGF-I na otwieranie kanałów potasowych oraz jego działanie antyapoptotyczne i przeciwzapalne [23].

W badaniu Hollowaya i wsp. [35] rekombinowany GH obniżał u osób w wieku podeszłym zawartość cholesterolu LDL [13] u kobiet nie stosujących estrogenowej terapii zastępczej. W większości jednak przeprowadzonych badań podawanie osobom w starszej grupie wiekowej rekombinowanego GH, choć nieznacznie obniżało stężenie cholesterolu całkowitego, było pozbawione wpływu na stężenie cholesterolu HDL, LDL i triglicerydów [30]. Tak więc, podobnie jak w przypadku innych działań, również wpływ rekombinowanego GH na profil lipidowy jest słabszy u osób z somatopauza niż u chorych na somatotropinową niedoczynność przysadki [15].

Chociaż schorzenia układu krążenia stanowią główną przyczynę chorobowości i śmiertelności osób w podeszłym wieku, jak dotąd u osób z somatopauza nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego, które oceniałoby wpływ farmakologicznej modulacji układu GH-IGF-I na występowanie lub przebieg schorzeń tego układu.
 
UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na istnienie związku pomiędzy niskim stężeniem IGF-I a ryzykiem schorzeń układu krążenia. W badaniu
 
TKANKA KOSTNA

Sekrecja GH i IGF-I wydaje się odgrywać bardzo ważną rolę dla prawidłowego funkcjonowania szkieletu. Podawanie GH zwierzętom doświadczalnym zwiększa u nich masę kostną, szczególnie drogą odokostnowego wytwarzania kości, oraz przyspiesza gojenie się złamań [7]. Wzrost masy kostnej obserwuje się również u myszy transgenicznych wydzielających nadmierne ilości tego hormonu [7]. Miejscowo uwalniany w tkance kostnej IGF-I przyczynia się do różnicowania i wzrostu chondrocytów oraz osteoblastów, doprowadzając do tworzenia zarówno kości gąbczastej, jak i zbitej [36, 37]. Wykładnikiem działania IGF-I w kościach jest wzrost zarówno proliferacji, jak i dojrzewania osteoblastów, nasilenie syntezy kolagenu typu I, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej oraz nasilenie produkcji osteokalcyny [37]. Istnieje związek pomiędzy niskim stężeniem IGF-I w osoczu i jego zawartością w szkielecie oraz zwiększonym ryzykiem złamań miednicy i kręgosłupa [33].

W badaniu Hollowaya i wsp. [35] sześciomiesięczne podawanie rekombinowanego GH doprowadziło do wyraźnego wzrostu stężenia w osoczu markera nowotworzenia kości - osteokalcyny oraz wydalania z moczem markerów zwiększonej resorpcji kostnej - pirylidoliny i hydroksyproliny, przy czym wpływ na obrót kostny był wyraźniej wyrażony w przypadku kobiet nie stosujących hormonalnej terapii zastępczej niż tych, które ją stosowały. W podgrupie uczestniczek tego badania, w której podawanie GH wydłużono do 12 miesięcy, nie obserwowano zmian wartości BMD, lecz spadła ona w obrębie krętarza kości udowej oraz trójkąta Warda w grupie otrzymującej placebo [35]. Pomimo wyraźnego wpływu na markery obrotu kostnego, wyniki przeprowadzonych badań klinicznych wskazują na co najwyżej niewielkie działanie anaboliczne GH i jego sekretagogów na tkankę kostną u ludzi. GH podawany sam lub naprzemiennie z kalcytoni-ną zwiększał wartość BMD w obrębie całego biodra i w krętarzu kości udowej, jednak wzrost ten był znacznie słabiej wyrażony niż w przypadku stosowania estrogenów czy bisfosfonianów [36]. W badaniach oceniających wpływ łącznego podawania GH i kalcytoniny obserwowano słaby efekt addycyjny lub nie był on stwierdzany [37]. W przypadku łącznego podawania MK-677 z alendronianem obserwowano wzrost wartości BMD w szyjce kości udowej, natomiast nie obserwowano korzyści większych niż po wyłącznym podawaniu alendronianu przy ocenie kręgosłupa lędźwiowego, miednicy oraz przy sumarycznej ocenie całego kośćca [31]. Najkorzystniejszy wpływ na tkankę kostną obserwowano u osób po ostrym urazie. U kobiet w wieku powyżej 76 lat ze świeżym złamaniem miednicy sześciotygodniowe leczenie GH znacząco zwiększało szansę powrotu do zdrowia [36].

Innym potencjalnym sposobem leczenia (i prewencji) zmian kostnych jest podawanie małych dawek rekombinowanego IGF-I, którego wpływ na procesy obrotu kostnego ujawnia się bardzo szybko (wzrost markerów obrotu kostnego jest stwierdzany już w ciągu kilku dni od rozpoczęcia terapii) [37]. Chociaż w wyższych dawkach IGF-I powoduje wzrost zarówno markerów kościotworzenia, jak i resorpcji kostnej, w małych dawkach czynnik ten wydaje się pobudzać funkcję osteoblastów z jedynie minimalnym wzrostem resorpcji kości [36]. Fakt ten znajduje potwierdzenie w świetle badania przeprowadzonego na grupie szesnastu starszych kobiet, którym podawano rekombinowany ludzki IGF-I (rhIGF-I) przez 28 dni w jednej z dwóch dawek [38]. W mniejszej z nich (15 /i-g/kg/d) czynnik ten zwiększał zawartość osteokalcyny i C-końcowego propeptydu prokolagenu typu I, przy braku wpływu na wydalanie pirydoliny, podczas gdy w wyższej dawce (60 /j,g/kg/d) pobudzał zarówno kościotworze-nie, jak i resorpcję kostną.

Pomimo braku badań porównujących wpływ na tkankę kostną GH i IGF-I, przesłanki teoretyczne zdają się przemawiać za wyższością tego drugiego. Rekombinowany IGF-I wykazuje bowiem bezpośredni stymulujący wpływ na tkankę kostną, działa w przypadku oporności szkieletu na GH oraz z racji stosowania małych dawek - wydaje się być lepiej tolerowany [38]. Rozważając jednak efektywność IGF-I w terapii (i ewentualnie prewencji) powikłań kostnych u chorych z somatopauzą należy pamiętać o bardzo wysokich kosztach związanych z jego stosowaniem i braku wystarczającej liczby badań klinicznych.

ZABURZENIA BEHAWIORALNE

Biorąc pod uwagę fakt, że zarówno GH, jak i IGF-I wykazują wielokierunkowy i korzystny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, obejmujący działanie neurotroficzne, neuroprotekcyjne i metaboliczne [27], wydaje się prawdopodobne, że obserwowane w starszych grupach wiekowych zaburzenia behawioralne mogą częściowo stanowić konsekwencję somatopauzy. Istnieją pewne dane pośrednio potwierdzające słuszność tej hipotezy. Wysokie stężenie IGF-I korelowało z poprawnością rozwiązywania zadań w testach oceniających funkcje poznawcze [1]. Natomiast u osób z niskim wyjściowym stężeniem IGF-I obserwowano szybsze pogorszenie tych funkcji w ciągu 2 lat obserwacji [23]. U osób w dolnym kwintylu stężeń IGF-I szybkość przetwarzania informacji była wolniejsza niż w pozostałych kwintylach i szybciej dochodziło u nich do pogorszenia procesów pamięciowych [2]. Wśród potencjalnych mechanizmów odpowiedzialnych za związek pomiędzy niskim stężeniem IGF-I a obserwowanymi zaburzeniami behawioralnymi leżeć może hamujący wpływ tego czynnika na odkładanie się w strukturach ośrodkowego układu nerwowego amyloidu oraz na zwyrodnienie włókienkowate, jak również stymulowanie angiogenezy, poprawiającej przepływ krwi przez struktury ośrodkowego układu nerwowego [36].

W badaniach eksperymentalnych podawanie GH lub rekombinowanego IGF-I wydaje się wykazywać korzystny wpływ na procesy pamięciowe oraz sen [27]. Niestety - w przeciwieństwie do osób z somatotropinową niedoczynnością przysadki - jak dotąd brakuje dowodów klinicznych na to, że farmakologiczna modulacji osi GH-IGF-I poprawia funkcje kognitywne, pamięć i nastrój u zdrowych osób w podeszłym wieku.

INNE ZABURZENIA SKOJARZONE Z SOMATOPAUZĄ

W niektórych badaniach stwierdzono korzystny wpływ rekombinowanego GH na inne zaburzenia spotykane w wieku podeszłym [10]. Jego podawanie osobom w starszym wieku zmniejszało negatywne konsekwencje związane z wystąpieniem niektórych stanów ostrych (w tym urazów) oraz zabiegów chirurgicznych, pozwalając dotkniętym nimi chorym na wcześniejszy powrót do aktywnego życia [12, 26]. Pod wpływem GH obserwowano również wzrost stężenia albumin, obniżenie zawartości tłuszczu oraz poprawę komfortu życia u osób w wieku podeszłym leczonych hemodializą [27].

OBJAWY UBOCZNE FARMAKOTERAPII SOMATOPAUZY

Ze względu na wieloletnie zastosowanie w terapii oraz największą liczbę przeprowadzonych badań klinicznych, najlepiej poznano objawy uboczne związane z podawaniem GH. U osób w starszej grupie wiekowej objawy uboczne terapii GH ujawniają się częściej niż w przypadku osób młodych [30]. Jest to najprawdopodobniej konsekwencją stosowania w tej grupie pacjentów większych dawek hormonu niż w leczeniu somatotropinowej niedoczynności przysadki oraz uwarunkowaną indywidualnie wrażliwością receptorów dla GH na ten ligand [9]. Fakt ten tłumaczy, dlaczego odsetek osób zaprzestających leczenie jest większy w grupach chorych randomizowanych do rekombinowanego GH, niż do placebo [26].

Do najbardziej typowych objawów ubocznych u osób z somatopauza otrzymujących GH należą: zespół cieśni nadgarstka, zatrzymanie płynów, bóle stawowe, ginekomastia oraz hiperglikemia [12]. U niektórych osób obserwuje się również hipotensję ortostatyczną, obrzęki dolnej połowy ciała oraz uogólnione osłabienie [26].

Ryzyko rozwoju cukrzycy oraz stanów przedcukrzycowych u osób z somatopauza leczonych GH jest większe niż u dorosłych otrzymujących ten hormon z racji niedoczynności somatotropinowej przysadki [1]. Już tygodniowe podawanie rekombinowanego GH powoduje trzykrotne zwiększenie wytwarzania insuliny w teście tolerancji glukozy [6]. W porównaniu ze wzrostem insulinemii, uznawanej za najczulszy wskaźnik insulinooporności, wzrost glikemii jest słabiej wyrażony, u niektórych osób może jednak odpowiadać kryteriom cukrzycy [12]. W przeciwieństwie do osób leczonych z powodu somatotropinowej niedoczynności przysadki, u których niekorzystny wpływ GH na gospodarkę węglowodanową ma najczęściej charakter przejściowy i ustępuje zwykle w ciągu pierwszego roku terapii [5], brakuje analogicznych danych dla osób z somatopauza.

Wyniki badań epidemiologicznych, które wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego, sutka, płuc i jelita grubego u zdrowych osób ze stężeniem IGF-I mieszczącym się w górnych granicach normy i obniżonym stężeniem białek wiążących IGF-I (odpowiedzialnych za zwiększenie frakcji wolnej IGF-I), dostarczają teoretycznych przesłanek na istnienie związku pomiędzy terapią rekombinowanym GH i zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych [7, 11]. Jednak fakt, że w przypadku akromegalii zwiększone ryzyko zostało udowodnione jedynie w przypadku raka jelita grubego i okrężnicy dowodzi, iż stężenia IGF-I mieszczące się w górnej granicy normy są raczej markerem raka niż przyczynowo związane są z indukcją lub wzrostem nowotworów [5]. Ponadto, zastosowanie właściwej dawki GH powoduje normalizację IGF-I, a nie jego nadmierny wzrost, zaś zwiększenie stężenia białek wiążących ten czynnik normalizują stężenie wolnej frakcji IGF-I [18]. W zgodzie z powyższymi przesłankami brakuje przekonywujących danych na zwiększenie odsetka nowotworów u osób w wieku podeszłym leczonych rekombinowanym GH [26].

Stosowanie rekombinowanego IGF-I u osób z somatopauza było związane z ryzykiem hipoglikemii, obrzęków, wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, dolegliwości bólowych stawów, zmęczenia, bólu głowy i duszności [7]. U niektórych osób terapia taka powodowała spadek ciśnienia i odruchową tachykardię [5]. Brakuje danych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałego podawania IGF-I. Istnieje obawa, że czynnik ten stosowany w terapii somatopauzy może wykazywać działanie proliferacyjne poza szkieletem oraz pobudzać wzrost komórek nowotworowych [5].
Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem sekretagogów GH należały: zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, wzmożone pocenie oraz wzrost aktywności transaminaz [12]. Należy pamiętać, że bezpieczeństwo tej formy terapii badano na niewielkich grupach pacjentów, często nie było grupy kontrolnej i dlatego niewykluczone, że objawy te nie miały związku z samą terapią [31]. Choć sekretagogi GH wydają się być lepiej tolerowane od samego GH, przypuszczenie to wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach z przewlekłym ich podawaniem.
 
IGF-I [11], zaś zmniejszenie lub zwiększenie aktywności tej osi w niekorzystny sposób wpływać może na stan zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność ta jest uwarunkowana osobniczo, być może istnieje konieczność indywidualnego ustalenia dawkowania GH oraz jego sekretagogów i dlatego w badaniach klinicznych ze stosowaniem sztywnych dawek leki te mogą nie przynosić subiektywnej i obiektywnej poprawy.

Uwzględniając zagrożenie, związane z farmakologiczną aktywacją osi GH-IGF-I, jak również uwarunkowania farmakoekonomiczne, wydaje się, iż w przeciwieństwie do opinii lansowanych w połowie lat dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia, zarówno GH, jak i jego sekretagogi nie mogą być traktowane jako panaceum na starzenie się u wszystkich chorych. Nie można jednak wykluczyć, że w wybranych grupach osób z somatopauzą mogą znaleźć zastosowanie kliniczne i hipoteza ta jest przedmiotem weryfikacji w obecnie trwających badaniach klinicznych. Takimi kandydatami do leczenia mogą być zwłaszcza osoby z ostrymi chorobami, po urazach oraz pacjenci w wieku podeszłym poddani zabiegom operacyjnym.
 
PODSUMOWANIE

Pomimo dużego podobieństwa symptomatologii somatopauzy i somatotropinowej niedoczynności przysadki, brakuje danych przemawiających za tym, że podawanie osobom w podeszłym wieku GH lub jego sekretagogów normalizuje funkcje życiowe, chociaż w stanach niedoboru GH efektywność tej terapii jest bardzo duża. Być może jest to konsekwencją tego, że niedobór GH w przypadku somatopauzy jest znacznie słabiej wyrażony niż w ciężkim niedoborze GH, stanowiącym wskazanie do jego substytucji. Ponadto, proces starzenia ma bardzo złożone podłoże, obejmuje - poza zmniejszoną aktywnością osi GH-IGF-I - również inne układy hormonalne i dlatego przywrócenie prawidłowej aktywności tylko jednego z tych układów najprawdopodobniej nie wystarcza do pełnej normalizacji stanu chorego.

Ciekawym spostrzeżeniem dotyczącym IGF-I jest obserwacja, że zarówno zbyt wysokie, jak i zbyt niskie stężenie tego hormonu jest z punktu widzenia organizmu zjawiskiem niepożądanym. Pierwsze z nich bowiem znamiennie częściej kojarzy się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju niektórych nowotworów, podczas gdy drugie zwiększa ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca oraz cukrzycy [1, 10]. Nakazuje to ostrożność przy kwalifikowaniu pacjentów do leczenia. Jest możliwe, że u ludzi istnieje pewna optymalna aktywność osi GH-
 
..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Anawalt B.D., Merriam G.R.: Neuroendocrine aging in men. Andropause and somatopause. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 647-669.

2.    Lanfranco E, Gianotti L, Giordano R., Pellegrino M., Maccario M., Arvat E.: Ageing, growth hormone and physical performance. J Endocrinol Invest 2003; 26: 861-872.

3.    Bartke A.: Role of the growth hormone/insulin-like growth factor system in mammalian aging. Endocrinology 2005; 146: 3718-3723.

4.    Hersch E.C., Merriam G.R.: Growth hormone (GH)-releasing hormone and GH secretagogues in normal aging: fountain of youth or pool of Tantalus? Clin Interv Aging 2008; 3: 121-129.

5.    Krysiak R., Okopień B.: Somatotropinowa niedoczynność przysadki mózgowej w wieku dorosłym. Przegl Lek 2007; 64: 583-589.

6.    Borst S.E.: Interventions for sarcopenia and muscle weakness in older people. Age Ageing 2004; 33: 548-555.

7.    Giustina A., Mazziotti G., Canalis E.: Growth hormone, insulinlike growth factors, and the skeleton. Endocr Rev 2008; 29: 535-559.

8.    Aimaretti G., Baldelli R., Corneli G., Bellonę S., Rovere S., Croce C, Ragazzoni E, Giordano R., Arvat E., Bona G., Ghigo E.: GHRH and GH secretagogues: clinical perspectives and safety. Pediatr Endocrinol Rev 2004; 2 (Suppl 1): 86-92.

9.    Leow M.K.S., Loh K.C.: Controversial endocrine interventions for the aged. Singapore Med J 2006; 47: 569-579.

10.    Rosen C.J.: Growth hormone and aging. Endocrine 2000; 12: 197-201.

11.    Janssen J.A.M., Lamberts S.W.J.: IGF-I and longevity. Horm Res 2004; 62 (Suppl 3): 104-108.

12.    Nass   R.,   Park  J.,   Thorner   M.O.:   Growth   hormone supplementation in the elderly. Endocrinol Metab Clin North Am 2007; 36: 233-245.

13.    Marcus R., Hoffman A.R.: Growth hormone as therapy for older men and women. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38: 45-61.

14.    Laron Z.: The GH-IGF1 axis and longevity. The paradigm of IGF1 deficiency. Hormones 2008; 7: 24-27.

15.    Dattani M., Preece M.: Growth hormone deficiency and related disorders: insights into causation, diagnosis, and treatment. Lancet 2004; 363: 1977-1987.

16.    Biller B.M.: Concepts in the diagnosis of adult growth hormone deficiency. Horm Res 2007 ;68 (5): 59-65.

17.    Gasco V., Corneli G., Rovere S., Croce C, Beccuti G., Mainolfi A., Grottoli S., Aimaretti G., Ghigo E.: Diagnosis of adult GH deficiency. Pituitary 2008; 11: 121-128.

18.    Krysiak R., Gdula-Dymek A., Bednarska-Czerwińska A., Okopień B.: Growth hormone therapy in children and adults. Pharmacol Rep 2007; 59: 500-516.

19.    Lamberts S.W.J., van den Beld A.W., van der Lely A.J.: The endocrinology of aging. Science 1997; 278: 419-424.

20.    LaursenT, J^rgensen J.O., Christiansen J.S.: The management of adult growth hormone deficiency syndrome. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 2435-2450.

21.    Bartke A.: Is growth hormone deficiency a beneficial adaptation to ageing? Evidence from experimental animals. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 340-344.

22.    Holzenberger M., Kappeler L., De Magalhaes Filho C: IGF-I signaling and aging. Exp Gerontol 2004; 39: 1761-1764.

23.    Hoffman A.R., Ceda G.P.: IGFs and aging: is there a rationale for hormone replacement therapy? Growth Horm IGF Res 2004; 14: 296-300.

24.    Paolisso G., Barbieri M., Bonafè M., Franceschi C: Metabolic age modeling: the lesson from centenarians. Eur J Clin Invest 2000; 30: 888-894.

25.    Franceschi C, Valensin S., Bonafè M., Paolisso G., Yashin A.I., Monti D., De Benedictis G.: The network and the remodeling theories of aging: historical background and new perspectives. Exp Gerontol 2000; 35: 879-896.

26.    Toogood A.A.: The somatopause: an indication for growth hormone therapy? Treat Endocrinol 2004; 3: 201-209.

27.    Giordano R., Bonelli L., Marinazzo E., Ghigo E., Arvat E.: Growth hormone treatment in human ageing: benefits and risks. Hormones 2008; 7: 133-139.

28.    Rudman D., Feller A.G., Nagraj H.S., Gergans G.A., Lalitha P.Y., Goldberg A.F., Schlenker R.A., Cohn L., Rudman I.W., Mattson D.E.: Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med 1990; 323: 1-6.

29.    Papadakis M.A., Grady D., Black D., Tierney M.J., Gooding G.A., Schambelan M.,  Grunfeld C:  Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability. Ann Intern Med 1996; 124: 708-716.

30.    Liu H., Bravata D.M., Olkin I., Nayak S., Roberts B., Garber A.M., Hoffman A.R.: Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med 2007; 146: 104-115.

31.    Murphy M.G., Weiss S., McClung M., Schnitzer T, Cerchio K., Connor J., Krupa D., Gertz B.J.; MK-677/Alendronatem Study Group. Effect of alendronate and MK-677 (a growth hormone secretagogue), individually and in combination, on markers of bonę turnover and bonę minerał density in postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1116-1125.

32.    Ceda G.P., DaH\'Aglio E., Maggio M., Lauretani E, Bandinelli S., Falzoi C, Grimaldi W., Ceresini G., Corradi F, Ferrucci L, Valenti G., Hoffman A.R.: Clinical implications of the reduced activity of the GH-IGF-I axis in older men. J Endocrinol Invest 2005; 28 (11 Suppl Proceedings): 96-100.

33.    Vasan R.S., Sullivan L.M., D\'Agostino R.B., Roubenoff R., Harris T, Sawyer D.B., Levy D., Wilson P.W.: Serum insulin-like growth factor I and risk for heart failure in elderly individuals without a previous myocardial infarction: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 2003; 139: 642-648.

34.    van den Beld A.W., Bots M.L., Janssen J.A., Pols H.A., Lamberts S.W., Grobbee D.E.: Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men. Am J Epidemiol 2003; 157: 25-31.

35.    Holloway L, Butterfield G., Hintz R.L., Gesundheit N., Marcus R.: Effects of recombinant human growth hormone on metabolic indices, body composition, and bonę turnover in healthy elderly women. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 470-479.

36.    Lombardi G., Tauchmanova L, Di Somma C, Musella T, Rota F, Savanelli M.C., Colao A.: Somatopause: dismetabolic and bone effects. J Endocrinol Invest 2005; 28 (10 Suppl): 36-42.

37.    Okopień B., Krysiak R., Labuzek K, Herman Z.S.: Anaboliczna terapia osteoporozy - część I. Pol Merkur Lekarski 2005; 18: 712-714.

38.    Girotra M., Rubin M.R., Bilezikian J.P.: Anabolic skeletal therapy for osteoporosis. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50: 745-754.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Agnieszka Kędzia
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii
Klinicznej Katedry Farmakologii SUM
40-752 Katowice, ul. Medyków 14
tel./fax: 032 789 43 40
e-mail: agnkedzia@poczta.onet.pl

Pracę nadesłano: 08.01.2009 r.
Przyjęto do druku: 09.06.2009 r.