WSTĘP

Każdy lek może wywołać niepożądane działanie, jeśli zostanie użyty w zbyt dużej dawce lub będzie używany nieprzerwanie w ciągu dłuższego czasu. Czasem lek, mimo licznych efektów ubocznych, jest jednak używany w lecznictwie ze względu na jego dużą wartość działania głównego. Przykładem może być między innymi metotreksat (MTX). W niniejszym artykule opisujemy przypadek 76-letniej kobiety leczonej w warunkach ambulatoryjnych MTX, u której wystąpiła pancytopenia i objawy ostrej niewydolności wątroby.

OPIS PRZYPADKU

Pacjentka, lat 76, została przyjęta do oddziału dermatologii z powodu nasilonych zmian nadżerkowych błony śluzowej jamy ustnej, które wystąpiły kilka dni przed hospitalizacją. W warunkach ambulatoryjnych, jak wynika z anamnezy, była leczona metotreksatem z powodu choroby stawów kręgosłupa o bliżej nieokreślonej etiologii (brak dokumentacji medycznej dotyczącej przeprowadzonej diagnostyki i ostatecznego rozpoznania), a także diklofena-kiem, który przyjmowała doraźnie. Metotreksat przyjmowała codziennie przez 7 dni w dawce 15 mg, w tym czasie nie wykonywano badania morfologii krwi obwodowej ani innych badań laboratoryjnych mających na celu ocenę funkcji wątroby i nerek. Chora była od wielu lat leczona z powodu nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca oraz cukrzycy typu 2. W związku z tym przyjmowała: sotalol 2 x dz po 80 mg, telmisartan 1 x dz po 80 mg, hydrochlorothiazyd 1 x dz po 25 mg, metformi-nę 3 x dz po 500 mg i gliklazyd 1 x dz 1 tabletkę. Dodatkowo z powodu zgłaszanych dolegliwości bólowych stawów kręgosłupa przyjmowała niestery-dowe leki przeciwzapalne.

Przy przyjęciu do Kliniki, oprócz obecności nadżerek błony śluzowej jamy ustnej, nie stwierdzono innych zmian patologicznych. W wykonanym pierwszego dnia hospitalizacji oznaczeniu morfologii krwi obwodowej liczba leukocytów wynosiła l,lxlO9/l (norma 4,0-10,0xl09/l), w tym liczba neutrofilów 0,48x1071 (norma 2,8-6,8x1071), limfocytów 0,56x1071 (norma 0,8-4,3x1071), monocytów 0,05x1071 (norma 0,2-0,8x1071), eozynofilów 0,05xl09/l (norma 0-0,5xl09/l) i bazofilów0,01x107 1 (norma do 0,2x1071).

Liczba erytrocytów wynosiła 4,19xlO12/l (norma 4,00-5,00xl0171), płytek krwi 101x1071 (norma 120-400x1071), stężenie hemoglobiny 7,4 mmol/l (norma 7,5-10,0 mmol/l) i hematokryt 0,36 (norma 0,37-0,47). Stężenie sodu, potasu, żelaza, wapnia, ALT, AST i białka całkowitego w surowicy krwi były w granicach normy. Stężenie mocznika w surowicy krwi wynosiło 22,24 mmol/l (norma 2,5-6,7 mmol/l), kreatyniny 143,2 umol/1 (norma 60-120 umol/1), bilirubiny całkowitej 20,5 umol/1 (norma 4-17 umol/1), glukozy 9,5 mmol/l (norma 3,5-5,5 mmol/l), CRP 155,8 mg/l (norma 0-10 mg/dl) oraz d-dimerów 3045 ng/ml (norma 0-500 ng/ml). W kolejnym badaniu morfologii krwi obwodowej stwierdzono spadek liczby neutrofilów do 0,16x1071, płytek krwi do 27x1071 oraz wzrost liczby monocytów do 0,33x1071, pozostałe parame try morfologii krwi nie uległy istotnej zmianie.

W związku z ciężkim stanem ogólnym oraz pogarszającymi się parametrami morfologii krwi obwodowej pacjentka była konsultowana przez hematologa oraz internistę. W leczeniu zastosowano, zgodnie z zaleceniem, gentamycynę 2 x dz po 80 mg dożylnie, amoksycylinę z kwasem klawulanowym 2 x dz po 1200 mg dożylnie, flukonazol 150 mg 1 x w tygodniu dożylnie, filgrastim (Neupogen) 1 x dz 0,48 mg podskórnie oraz deksametazon 2 x dz po 4mg dożylnie. W związku z brakiem poprawy po zastosowanym leczeniu i pogarszającym się stanem ogólnym, chora została przeniesiona do Kliniki Chorób Wewnętrznych.

W chwili przyjęcia do Kliniki Chorób Wewnętrznych pacjentka była w stanie ciężkim, z nasiloną dusznością spoczynkową oraz rozległymi nadżerkami na błonach śluzowych jamy ustnej i gardła. W wykonanej przy przyjęciu morfologii krwi obwodowej stwierdzono spadek liczby leukocytów do 1,00x1071, w tym liczba neutrofilów wynosiła 0,020x1071, limfocytów 0,94x1071 monocytów 0,02x1071 eozynofilów 0,05x1071 i bazofilów 0,01x1071 natomiast liczba erytrocytów wynosiła 3,48x 10^/1, płytek krwi 5x1071 stężenie hemoglobiny wynosiło 6,25 mmol/l i hematokryt 0,30. Mimo stosowanego leczenia, w tym przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych, stan chorej pogarszał się.

W badaniach kontrolnych wykonanych następnego dnia stwierdzono w surowicy krwi stężenie sodu 160 mmol/l (norma 135-148 mmol/l), potasu 4,97 mmol/l (norma 3,4-5,4 mmol/l), chlorków 120 mmol/l (norma 94-105 mmol/l), mocznika 27,3 mmol/l, kreatyniny 144,1 umol/1, CRP 455,5 mg/l, ALT 611 U/l (norma 1-40 U/l) i AST 1573 U/l (norma 1-40 U/l). Morfologia krwi obwodowej wykazywała w dalszym ciągu agranulocytozę, liczba neutrofilów 0,030x1071, przy czym liczba leukocytów wzrosła do 1,40x1071 w tym limfocytów 0,90x1071, monocytów 0,36x1071, bazofilów 0,060x1071 i eozynofilów 0x1071. Pozostałe parametry morfologii krwi obwodowej uległy nieznacznej poprawie, liczba erytrocytów wynosiła 3,98xW2/l, płytek krwi 85x1071, stężenie hemoglobiny 7,06 mmol/l i hematokryt 0,34. W trzeciej dobie hospitalizacji w Klinice Chorób Wewnętrznych doszło do nagłego zatrzymania krążenia i oddechu, mimo prowadzonej akcji reanimacyjnej, pacjentka zmarła.

DYSKUSJA

Analizując zaistniałą sytuację wydaje się, że przyczyną wystąpienia poważnych powikłań leczenia metotreksatem był brak prawidłowej komunikacji między pacjentem i lekarzem. Z informacji uzyskanych od rodziny pacjentki wynikało, że chora przyjmowała preparat Trexane codziennie przez tydzień, a nie jak zalecił lekarz rodzinny jeden raz w tygodniu. W ten sposób chora przyjęła w ciągu 7 dni dawkę 105 mg metotreksatu! Należy zaznaczyć, że według danych z literatury amerykańskiej dawka początkowa, preferowana przez reumatologów w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), wynosi obecnie 25 mg na tydzień. Większe dawki stosuje się np. w ciężkich postaciach zapaleń mięśni, przy czym lek podaje się w formie iniekcji podskórnych lub domięśniowych [1].

Metotreksat, antagonista kwasu foliowego, którego działanie polega na hamowaniu reduktazy kwasu dihydrofoliowego, został pierwszy raz użyty na początku lat 50-tych ubiegłego stulecia. Jest on zaliczany do leków modyfikujących przebieg chorób reumatycznych (do tej samej grupy leków należą sole złota, D-penicylamina i chlorochina). Jednak jego zastosowanie w reumatologii nie jest ograniczone tylko i wyłącznie do RZS, ale jego właściwości są wykorzystywane w leczeniu artropatii o nieznanej przyczynie, młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłych odczynowych zapaleń stawów, spondyloartropatii, sklerodermii, tocznia układowego, wielkokomórkowego zapalenia tętnic i choroby Takayasu. Stosowany jest także w dermatologii (łuszczyca, ograniczone postacie sar-koidozy, zapalenia naczyń skóry), pulmonologii (ciężkie postacie sarkoidozy i astma oskrzelowa), gastroenterologii (choroby zapalne jelit, autoimmu-nologiczne zapalenie wątroby) [1]. Niestety, jego zastosowanie jest ograniczane przez liczne działania niepożądane. U ponad 93% leczonych metotreksatem wystąpiły różnie nasilone objawy związane z jego toksycznością [2].

Najczęstszym skutkiem ubocznym leczenia metotreksatem były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, przebiegające od łagodnych bólów brzucha i biegunki do nasilonych nudności i wymiotów [3].

Uszkodzenie szpiku kostnego przebiegające pod postacią trombocytopenii i leukopenii występowało u 10-24% leczonych i często było związane z błędami w przyjmowaniu leku [2]. W literaturze japońskiej, analizując 1297 kuracji metotreksatem, zostało opisanych 17 przypadków pancytopenii, przy czym zauważono pewną prawidłowość w jej występowaniu.

Pacjentów, u których wystąpiło uszkodzenie szpiku kostnego można było zakwalifikować do 2 grup:

1.    Nagłe uszkodzenie szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia metotreksatem przy niewydolności nerek.

2.    Stosujących dawkę tygodniową codziennie lub dawkę miesięczną w ciągu jednego dnia. Takich przypadków w literaturze brytyjskiej opisano 9, w tym 3 były śmiertelne.

Na podstawie danych uzyskanych z bazy Medline stwierdzono, że śmiertelność w przebiegu pancytopenii po leczeniu metotreksatem sięga 30% w Republice Federalnej Niemiec, 24% we Francji i 17% w USA [4, 5, 6, 7].

Zaburzenia funkcji wątroby w postaci podwyższonej aktywności transaminaz zdarzają się dość często, ale tylko w niewielu przypadkach rozwijają się istotne choroby wątroby. Mimo to, wytyczne amerykańskie zalecają wykonanie biopsji wątroby przy osiągnięciu dawki sumarycznej metotreksatu 1,5 g [8]. Te zalecenia są przestrzegane przez dermatologów, którzy obserwują częste uszkodzenia wątroby u chorych na łuszczycę leczonych MTX, natomiast podważane przez hepatologów, którzy uważają, że rutynowa biopsja wątroby w tej sytuacji niesie ze sobą więcej zagrożeń wynikających z samej procedury niż korzyści, oraz reumatologów, dla których większym problemem jest włóknienie płuc niż uszkodzenie wątroby.

Jednym z poważniejszych i nieodwracalnych skutków ubocznych jest uszkodzenie płuc, które może wystąpić w każdym okresie leczenia, nawet w ciągu kilku tygodni od przyjęcia pierwszej dawki. Przebieg jest niecharakterystyczny (kaszel, duszność, gorączka, niewydolność oddechowa różnego stopnia) i często dopiero biopsja płuca umożliwia różnicowanie między infekcją a uszkodzeniem związanym z leczeniem metotreksatem [3].

Skutki uboczne leczenia metotreksatem mogą dotyczyć także innych narządów i układów niż opisane powyżej. I tak na przykład Wernick i Smith w 1989 roku opisywali gorączkę, bóle głowy, a nawet zaburzenia świadomości po przyjęciu MTX [9]. U części pacjentów z RZS leczonych MTX obserwowano wzrost częstości występowania powikłań ser-cowo-naczyniowych związanych prawdopodobnie ze wzrostem stężenia homocysteiny, jednak ta obserwacja nie znalazła potwierdzenia w dużej grupie pacjentów [10].

Występowanie tak licznych i różnorodnych powikłań po podaniu MTX jest prawdopodobnie związane z jego wpływem na metabolizm kwasu foliowego. W randomizowanych próbach klinicznych [11], w których oceniano wpływ suplementacji kwasu foliowego w czasie leczenia MTX na częstość występowania powikłań stwierdzono, że niezależnie od dawki kwasu foliowego (1 mg, 5 mg czy 27,5 mg dziennie), częstość powikłań (zwłaszcza wczesnych, tzn. owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, pancytopenii, łysienia) była mniejsza w grupie przyjmującej kwas foliowy w porównaniu z grupą place-bo. Co więcej, nie obserwowano zmniejszenia skuteczności leczenia metotreksatem w czasie podawania kwasu foliowego. To spostrzeżenie znalazło odbicie w wytycznych American College of Rheumatology (ACR) z 1996 roku, gdzie zaleca się suplementację kwasu foliowego od początku terapii metotreksatem. Zwykle jest on podawany codziennie przez cały okres leczenia - także w dni, w których chory przyjmuje metotreksat. Europejskie towarzystwa reumatoloiczne nie przyjęły tego punktu widzenia i uważają, że toksyczność metotreksatu zależy od dawki i w razie wystąpienia objawów ubocznych należy ją zmniejszyć [12, 13].

Mimo upływu ponad 50-ciu lat od wprowadzenia metotreksatu do leczenia chorób tkanki łącznej, jest on wciąż lekiem chętnie stosowanym przez reumatologów. Co więcej, znalazł on zastosowanie także w dermatologii, pulmonologii, gastroenterologii, a także w ginekologii [1]. Nie można jednak zapominać o toksyczności metotreksatu i możliwych skutkach ubocznych związanych z jego stosowaniem. Według Stewarta i wsp. 25-95% pacjentów leczonych ambulatoryjnie przyjmuje leki niezgodnie z zaleceniami lekarza [14], a tylko 38% pacjentów jest w stanie powtórzyć nazwy i dawkowanie leków po wyjściu z gabinetu lekarskiego [15]. W związku z tym należy podkreślić konieczność edukacji pacjentów i wyczulenie ich na objawy alarmowe związane z toksycznością leku.

W badaniu mającym na celu poprawę wiedzy pacjentów o toksyczności MTX, aż 97% badanych wiązało leczenie z uszkodzeniem wątroby, pozostałe objawy (nudności, wymioty, duszność, gorączka, wady wrodzone płodu) były przez ankietowanych wiązane ze stosowanym leczeniem w około 66%. W następnym etapie badania pacjenci byli instruowani odnośnie objawów ubocznych leczenia przez pielęgniarki oraz otrzymali tzw. „kieszonkowe karty leczenia metotreksatem", w których zostały jasno sformułowane wytyczne dotyczące dawkowania i wskazania do pilnej konsultacji lekarskiej. Te proste działania spowodowały, że ponad 80% badanych poprawnie odpowiedziało na zadawane pytania [16].

Wydaje się, że w opisanym przypadku zabrakło edukacji dotyczącej możliwych skutków ubocznych leczenia metotreksatem oraz uświadomienia pacjentce (a także rodzinie, która niestety nie była zaangażowana w proces leczenia), jak ważny jest sposób dawkowania.
 
..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Alarcón G.S.: Methotrexate use in rheumatoid arthritis. A clinician's perspective. Immunopharmacology 2000; 47: 259-271.

2.    Scully C.J., Anderson C.J., Cannon G.L.O.: Long-term methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1991; 20: 317-331.

3.    Kremer J.M., Phelps C.T.: Long-term prospective study of the use methotrexate in the treatement of rheumatoid arthritis: update after a mean of 90 months. Arthritis Rheum 1992; 35: 138-145.

4.    Berthelot J.M., Maugars Y., Hamidou M., Chiffoleau A., Barrier J., Grolleau J.Y., Prost A.: Pancytopenia and severe cytopenia induced by low dose methotrexate. Eight case-reports and a review of one hundred cases from the literaturę (with twenty-four deaths). Rev Rheum 1995; 62: 477-486.

5.    Gutierrez-UrenaS., MolinaJ.E, Garcia CO., CuellarM.L., Espinoza L.R.: Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39: 271-276.

6.    Schroeder J.O., Schwab U.M., Schnabel A, Asbeck E, Zurborn K.-H., Gross W.L.: Haufung MTX-assoziierter Zytopenien bei alteren Patienten. Deutschland Arzteblatt 1996; 93: 257-258.

7.    Yasuda M.: Methotrexate-induced pancytopenia and death in the Japanese literaturę. Mod Rheumatol 2002; 12: 89-91.

8.    Dubertret L.: Methotrexate in dermatology and rheumatology. Joint Bonę Spine 2005; 72: 104-105.

9.    Wernick R., Smith D.L.: Central nervous system toxicity associated with weekly low-dose methotrexate treatment. Arthritis Rheum 1989; 32: 770-775.

10.    Alarcón G.S., Trący I.C., Strand G.M., Singh K, Macaluso M.: Survival and drug discontinuation analyses in a large cohort of methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 1995; 54: 708-712.

11.    Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H., Austin J.S., Veitch T.A., Lee J.Y., Koopman W.J., Krumdieck C.L., Alarcón G.S.: Supplementation with folie acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double- blind, placebo controlled trial. Ann Int Med 1994; 121: 833-841.

12.    American College of Rheumatology AD HOC Committee in Clinical Guidelines 1996.

13.    Baggott J.E., Morgan S.L., Ha T, Alarcón G.S., Koopman W.J., Krumdieck CL: Antifolates in rheumatoid arthritis: a hypothetical mechanism of action. Clin Exp Rheumatol 1993; 11: 101-105.

14.    Stewart R.B., Claff L.E.: Review of medication errors and compliance in ambulatory patients. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 463-465.

15.    Highbee M., Dukes G., Bosso J.: Patient recall of physician's prescriptions instruetions. Hosp Form 1982; 17: 553-556.

16.    Burma M.R., Rachow J.W., Kolluri S., Saag K.G.: Methotrexate patient education: a quality improvement study. Arthritis Care Res 1996; 9: 216-222.
 
..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Andrzej Prystupa
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych UM
Samodzielny Szpital Kliniczny Nr 1
20-081 Lublin, ul. Staszica 16
tel.: 81 532 77 17
e-mail: aprystup@mp.pl

Pracę nadesłano: 20.03.2009 r.
Przyjęto do druku: 03.09.2009 r.