WSTĘP

Zespół nagłej śmierci dziecka (niemowlęcia), pomimo rozlegle prowadzonych badań, znacznej redukcji w częstości występowania na przełomie ostatniej dekady oraz promowanej przez Amerykańską Akademię Pediatrii kampanii na rzecz „back to sleep" – „spanie na wznak", nadal pozostaje odpowiedzialny za większość nagłych zgonów dzieci w okresie niemowlęcym [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Za powszechnie akceptowaną definicję zespołu nagłej śmierci niemowlęcia (sudden infant death syndrome, SIDS) jest uważany zgon dziecka do pierwszego roku życia, którego przyczyna pozostaje niewyjaśniona, pomimo przeprowadzenia szczegółowych badań, w tym również badań autopsyjnych [5, 6]. Obecnie najniższa częstość występowania SIDS dotyczy Japonii i Holandii, gdzie wynosi 0,09-0,1/1000 żywych urodzeń, poprzez Stany Zjednoczone i Wielką Brytanię 0,57-0,41/1000 żywych urodzeń, osiągając maksimum - 0,8/1000 żywych urodzeń w Nowej Zelandii [4, 5, 6, 7, 8].
 
Jak wynika z badań epidemiologicznych, częstość występowania SIDS jest najwyższa pomiędzy 2. a 3. miesiącem życia, a następnie sukcesywnie się obniża. Należy podkreślić, iż w ciągu ostatniej dekady odnotowano ponad 50% redukcję w liczbie zgonów z powodu SIDS oraz pewne przesunięcia wiekowe, ponieważ u większego procenta dzieci SIDS pojawia się w okresie noworodkowym oraz około 6. miesiąca życia.

Do znanych czynników sprzyjających wystąpieniu SIDS (tab. I) zalicza się czynniki prenatalne, prowadzące do przewlekłej hipoksji płodu, oraz postnatalne, działające jako „triggering factors" [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. Należą do nich (poza wymienionymi w tabeli I): nadwrażliwość nerwów krtaniowych, zaburzenia równowagi między perfuzją a wentylacją płuc, reakcja anafilaktyczna na białka mleka krowiego, niespecyficzny defekt immunologiczny, choroby metaboliczne [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9].

Czynniki genetyczne rozpatrywane w SIDS można zaprezentować w dwóch kategoriach. Pierwsza z nich obejmuje mutacje w chorobach genetycznie uwarunkowanych, doprowadzających do nagłego zgonu dziecka, drugą stanowi zbiór polimorfizmów, które mogą predysponować do wystąpienia zgonu w sprzyjających i krytycznych sytuacjach [9].

ZMIANY PATOFIZJOLOGICZNE I PATOMORFOLOGICZNE

Układ sercowo-naczyniowy

Zespół wydłużonego QT (long QT, LTQ) powoduje nagłą niespodziewaną śmierć w mechanizmie tachykardii komorowej („torsades de pointes") prowadzącej do migotania komór [10, 11, 12]. Badanie autopsyjne pacjentów z long QT nie ujawnia przyczyny śmierci, stąd celem wielu analiz było wykrycie wzajemnej zależności pomiędzy zespołem long QT a SIDS. Wydłużenie odcinka QT może być uwarunkowane przyczynami genetycznymi lub mieć charakter wtórny (działanie leków, stan zapalny mięśnia sercowego, zaburzenia biochemiczne -głównie hipokaliemia, zaburzenia neurohormonalne, hipotermia, ciężki uraz mózgu) [10]. Postacie wrodzone zespołu long QT są w większości wtórne do nieprawidłowego transportu jonów sodu i potasu przez błonę komórki myocardium. Zespół LQTS występuje z częstością 1 na 5000 osób, często objawiając się jako omdlenie, incydenty napadowe [10, 11]. Zespół ten stanowi pierwotną sercową kanałopatię z 6 genetycznymi loci oraz z 5 kanałami jonowymi [12]. W ostatnich latach zidentyfikowano pierwszy niesercowy podtyp LQTS - mutację w obrębie ankyryny B. Najczęściej spotykane typy zespołu wydłużonego QT przedstawia tabela II.

Najbardziej prawdopodobnym kandydatem do wywołania SIDS spośród genetycznie uwarunkowanych long QT jest typ III, przy czym inna mutacja w obrębie tego samego locus może spowodować zespół Brygada lub SUNDS (sudden unexpected nocturnal death syndrome, zespół nagłej niespodziewanej śmierci nocnej) [12,13]. W przypadku dwóch ostatnich jednostek chorobowych zgon następuje w nocy w mechanizmie migotania komór, jednakże odcinek QT jest prawidłowy. Na podstawie prac Tester i wsp. stwierdzono istnienie różnic w polimorfizmie genów pomiędzy niemowlętami z SIDS i grupą kontrolną [12]. Dotyczy to przede wszystkim polimorfizmu kanału sodowego (SCN5A) i kanału potasowego, co wiąże się z zespołem long QT. Uważa się, że defekty kanałów jonowych stanowią 5-10% przypadków SIDS [10, 11]. Do innych zidentyfikowanych polimorfizmów należą: polimorfizm genu transportera serotoniny 5HTT czy genów zaangażowanych w rozwój autonomicznego układu nerwowego (PH0X2a, RET, ECE1, TLX3, EN1).

Ośrodkowy układ nerwowy

U niemowląt zmarłych z powodu SIDS stwierdzono zmiany strukturalne i zmiany na poziomie neurotransmiterów w obrębie pnia mózgu oraz w obszarach związanych z kontrolą autonomiczną, kontrolą oddychania, snu i budzenia się [14]. Kinney i wsp. ujawnili, iż poziom serotoniny i 5-hydroksy-tryptaminy (5-HT) jest nieprawidłowy u około 50% przypadków SIDS, podobnie u większości zaobserwowano: wzrost ilości i gęstości neuronów 5-HT, znacząco zmniejszoną gęstość receptorów 5-HT1A, obniżony wskaźnik gęstości wiązania 5-HTT w odniesieniu do liczby neuronów 5-HT w rdzeniu przedłużonym w porównaniu do dzieci ze znaną przyczyną zgonu [15, 16].

Z powyższych badań wynika, iż nieprawidłowe funkcjonowanie przekaźnictwa serotoninergiczne-go dotyczy nieprawidłowej pobudliwości neuronów 5-HT, procesów uwalniania i rozkładu. Wykazano w nich również zmniejszoną zdolność wiązania receptora 5-HT1A u niemowląt płci męskiej w porównaniu do żeńskiej, co może tłumaczyć większą częstość występowania SIDS u chłopców [15,16]. Także móżdżek, będący strukturą niezaangażowaną w ośrodkowy nadzór nad czynnością oddychania czy krążenia, może brać udział w odpowiedzi na uraz niedotlenieniowy.

W porównaniu z grupą kontrolną 62% nagłych prenatalnych zgonów lub zgonów w niemowlęctwie wykazuje niedojrzałość neuronalną, zmieniony program apoptozy, negatywną ekspresję somatostatyny i genu EN2, nadmierną ekspresję c-fos, astrogliozę w korze móżdżku i jądrze zębatym [15, 16, 17, 18, 19]. Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy paleniem papierosów przez matkę a występowaniem powyższych nieprawidłowości. Inną neuropatologiczną zmianą stwierdzaną w mózgu niemowląt zmarłych z powodu SIDS jest zwiększona ilość połączeń dendrytycznych (spines), co oznacza opóźnione dojrzewanie neuronów. Opisywana zwiększona „poptoza neuronów w hipokampie i pniu mózgu może prowadzić do funkcjonalnej utraty obszarów wrażliwych na hipoksję i obszarów związanych z czuciem okolicy twarzy oraz pozycją głowy, co zwiększałoby prawdopodobieństwo urazu niedotlenieniowego przed zgonem [20]. Powyższy fakt mógłby tłumaczyć, dlaczego niemowlęta, których twarz jest przykryta kocykiem (co zwykle często obserwuje się u dzieci zmarłych z powodu SIDS) nie odwracają lub nie podnoszą twarzy, aby w ten sposób uniknąć asfiksji.

Wśród innych przyczyn nagłych zgonów u niemowląt dopatruje się pierwotnej dysfunkcji pnia mózgu oraz opóźnionej mielinizacji obszarów limbiczno-paralimbicznych, biorących udział w regulacji procesów oddychania [15, 16, 17, 18, 19]. Zakłócenie rytmu snu i czuwania przejawia się brakiem fizjologicznego skracania się fazy REM.

W pracy poświęconej badaniom autopsyjnym 52 mózgów (w wieku od 12. tygodnia życia płodowego do 12. miesiąca życia) oceniano ekspresję biomarkerów zaangażowanych w proces proliferacji (c-fos), somatostatyny (biorącej udział w procesach różnicowania) oraz ekspresję genu EN2 [15, 17]. U płodów w korze móżdżku, głównie w zewnętrznej warstwie ziarnistej, ujawniono wysoką aktywność proliferacyjną i wysoką ekspresję zarówno somatostatyny, jak i genu EN2, natomiast po urodzeniu stwierdzano wysoki index apoptotyczny. U 41% zmarłych dzieci z powodu SIDS (w większości u matek palących papierosy) autorzy obserwowali inne niespecyficzne zmiany dotyczące kory móżdżku.

Inni naukowcy przeprowadzili interesujące analizy związków pomiędzy polimorfizmem genów odpowiedzialnych za rozwój autonomicznego układu nerwowego a występowaniem SIDS. Badali 9 genów u 92 probantów z SIDS i 92 odpowiednio dobranych osób z grupy kontrolnej. Mutacje prowadzące do znaczących zmian w zakresie struktury białka stwierdzono w 14 na 92 przypadki SIDS i tylko jedną z takich mutacji u 2 z 92 osób z grupy kontrolnej [15, 16, 17, 18, 19]. Wyniki przeprowadzonego badania - częściej występujące mutacje w badanych genach w grupie dzieci z SIDS niż w grupie kontrolnej sugerują, że zmiany te mogą wpływać na ryzyko wystąpienia nagłego zgonu niemowląt [20].

CZYNNIKI INFEKCYJNE

U 70-80% dzieci zmarłych z powodu SIDS zgon poprzedzony był infekcją wirusową lub bakteryjną [22]. Badania patologiczne ujawniły zakażenie adenowirusami, wirusami RS, enterowirusami i par-wowirusem B19, wirusami grypy, rhinowirusami, cytomegalowirusem, wirusem Coxsackie B3, wirusem Epstein-Barra. Szczególna rola przypada Staphylococcus aureus występującemu u 85% zmarłych z powodu SIDS w drogach oddechowych (u zdrowych kolonizacja S. aureus ma miejsce w 56% przypadków) [22]. Spośród infekcji bakteryjnych na plan pierwszy wysuwają się bakterie wytwarzające toksyny indukujące produkcję pozapalnych cytokin (IL-1, IL-6, TNF-a, INF-y), np. E. coli, H. pylon, Pneu-mocystis carinii, chlamydie [23, 24, 25]. Badania eksperymentalne prowadzone na zwierzętach, a także wyniki badań autopsyjnych sugerują, iż ekspozycja na dym tytoniowy może zwiększać podatność na zakażenia bakteryjne i wirusowe.

W związku z hipotezą o podłożu zapalnym zmian spotykanych w SIDS prowadzono badania nad uwalnianiem mediatorów zapalnych, stwierdzając obecność substancji prozapalnych takich jak IL-6, IL-l/S, VEGF (vascular endothelial growth factor) w płynie mózgowo-rdzeniowym, IFN-a w neuronach rdzenia przedłużonego [23, 24]. Poziom interleukiny 6 w płynie mózgowo-rdzeniowym był porównywalny z oznaczonym u osób zmarłych z powodu chorób zakaźnych. Wiele ofiar zmarłych z powodu SIDS ma częściową delecję genu 4 składnika dopełniacza, polimorfizm genu promotora IL-10 [22, 23, 24].

INNE CZYNNIKI RYZYKA

Rozpatrywany wcześniej w patogenezie SIDS refluks żołądkowo-przełykowy wiąże się z aktywacją chemoreceptorów krtani powodując bezdech, bradykardię, wzrost ciśnienia tętniczego.

W ubiegłych latach, w opracowaniach poświęconych SIDS dopatrywano się związku zespołu nagłej śmierci dziecka (niemowlęcia) z chorobami metabolicznymi. W 1999 r. Opdal i wsp. zidentyfikowali trzy różne mutacje punktowe w obrębie mitochondrialnego DNA u czterech ze 158 przypadków SIDS [9]. Jedna mutacja wystąpiła w genie MTTL1, 2 kolejne w genie MTND1 [9, 25].

Pozostałe teorie dotyczące patogenezy SIDS i wrodzonych wad metabolizmu dotyczą zaburzeń wewnątrzkomórkowej oksydacji kwasów tłuszczowych, niedoboru karnityny. Mutacja A985G w genie MCAD (medium-chain acyl-CoA dehydrogena-se) występuje u <1% zmarłych z powodu SIDS [1],

Inną hipotezą dotyczącą patofizjologii SIDS jest nieprawidłowa stymulacja czuciowa oraz antygrawitacyjna podczas życia płodowego. Dopiero po 26. tygodniu ciąży na płód zaczynają oddziaływać siły grawitacyjne [26].

W chwili obecnej dużego znaczenia w określeniu czynników etiologicznych SIDS odgrywają: labilność mechaniki płucnej, niedojrzałość termoregulacji, niedojrzałość procesu snu i niedojrzałość systemu kontroli czynności oddechowej.

Kampania ąspanie na wznak" prowadzona we wczesnych latach 90-tych ubiegłego wieku, doprowadziła do zmniejszenia o ponad połowę śmiertelności z powodu SIDS. Jak wynika z wielu prowadzonych prac, w tym również nad patofizjologią SIDS, pierwszy rok życia charakteryzuje się dojrzewaniem autonomicznej kontroli nad układem sercowo-naczyniowym i układem oddechowym. Specyficzne dla okresu niemowlęcego cechy strukturalne i funkcjonalne przyczyniają się do wzrostu oporu w drogach oddechowych, zmniejszonej podatności, przepływu powietrza oraz czynnościowej pojemności zalegania. Zmniejszone napięcie mięśniowe i podatność klatki piersiowej wywołują ruchy paradoksalne podczas aktywnego snu.

Paradoksalne oddychanie jest związane z 30% redukcją pojemności oddechowej klatki piersiowej, zwiększoną pracą w jej obrębie, niższego i bardziej zmiennego poziomu tlenu, wyższego i bardziej zmiennego wskaźnika oddechowego i zwiększonej wentylacji minutowej [8, 25]. Centralnie kierowana modulacja wentylacji i zmiany w chemore ceptorze pobudzającym kłębka tętniczo-szyjnego doprowadziły do specyficznej dla wieku odpowiedzi pod postacią dwufazowej hipoksji oddechowej (faza pobudzenia, faza depresyjna). Niemowlęta rosły łatwiej w warunkach hipoksji niż spontanicznie, podczas gdy poziom niedotlenienia wpływa na odpowiedź pobudzenia. Te dane mogą wyjaśnić SIDS jako konsekwencję zmian pobudliwości lub wynik niedoskonałości funkcjonowania układu oddechowego.

Opisano przekonywujące dowody sugerujące, iż u palących matek poprzez wpływ na nikotynowe receptory cholinergiczne dochodziło do spadku odpowiedzi układu oddechowego (napęd oddechowy) na hipoksję. Hipoplazja i neuronalna niedojrzałość struktur pnia mózgu takich jak rdzeniowe jądro łukowate, kompleks parabrachialny, siatkowaty układ oddechowy, jądra ruchowe nerwu błędnego, jądro podjęzykowe, zaproponowano jako strukturalne „substraty" SIDS [20, 27]. Opisano również inne hipotezy odnoszące się do niedojrzałości odruchów wyzwalanych przez chemoreceptory obwodowe, zwłaszcza pochodzących z kłębka tętniczo-szyjnego. Chemowrażliwość hipoksyjna kłębka tętniczo-szyjnego rozwija się stopniowo w ciągu życia po urodzeniu. Genetycznie uwarunkowane zmiany w układzie noradrenergicznym myszy wpływają na prenatalne oraz okołoporodowe funkcjonowanie rytmu oddechowego.

O przewlekłym działaniu niedotlenienia świadczą stwierdzane u dzieci z SIDS duże stężenie trój-jodotyroniny (T3), zwiększenie stężenia hemoglobiny płodowej (HbF), zwiększenie stężenia hipok-antyny [4, 5].

PODSUMOWANIE

Z pediatrycznego punku widzenia niedokumentowany przypadek SIDS lub ALTE w rodzinie zmarłego dziecka przy podobnych objawach zagrożenia zgonem (z nieznanych przyczyn) powinien wskazywać na konieczność diagnostyki w kierunku wrodzonych wad metabolizmu.

Zespół nagłej śmierci dziecka pozostaje nadal etiologicznie niewyjaśnionym problemem medycznym. Znajomość czynników ryzyka SIDS jest szczególnie istotna, ponieważ w ten sposób można zidentyfikować niemowlęta z grupy ryzyka, a także podjąć działania prewencyjne. Niewątpliwe oprócz oddziaływania zdefiniowanych czynników ryzyka u dzieci zmarłych z tego powodu istnieje także pewna predyspozycja genetyczna (zgodnie z hipotezą potrójnego ryzyka SIDS). Należy pamiętać, iż zdiagnozowanie choroby wyklucza rozpoznanie SIDS.

Każdy lekarz mający do czynienia z nagłym zgonem dziecka powinien starannie opracować dokumentację medyczną, zwłaszcza dotyczącą wywiadu odnośnie stanu dziecka przed zgonem, o przebytych urazach (maltretowanie, wcześniactwo) i zatruciach, a nie podtrzymywać pogląd, że dziecko było dotychczas zdrowe, a przyczyna zgonu jest nieznana i skierować wiosek o badanie sądowo-lekarskie.
 
..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Malloy M.H., Freeman D.H.: Age at death, season, and day of death as indicators of the effect of the back to sleep program on sudden infant death syndrome in the United States, 1992-1999. Arch Pediatr Adolsc Med 2004; 158: 359-365.

2.    Thompson J.M.D., Mitchell E.A.: Are the risk factors for SIDS different for preterm and term infants? Arch Dis Child 2006; 91: 107-111.

3.    McGarvey C, McDonell M., Hamilton K., O'Regan M., Matthews T.: An 8-year study of risk factors for SIDS: bed sharing versus non-bed sharing. Arch Dis Child 2006; 91: 318-323.

4.    Vennermann M., Fisher D., Jorch G., Bajanowski T.: Prevention of sudden infant death syndrome (SIDS) due to an active health monitoring system 20 years prior to the public ąBack to Sleep" campaigns. Arch Dis Child 2006; 91: 324-326.

5.    American Academy of Pediatrics. Policy Statement. The changing concept of sudden infant death syndrome: diagnostic coding shifts, controversies regarding the sleeping environment, and new variables to consider in reducing risk. Pediatrics 2005; 116: 1245-1255.

6.    Pelligra R., Doman G., Leisman G.: A reassessment of the SIDS Back to Sleep Campaign. The Scientific World J 2005; 5: 550-557.

7.    Blair PS., Sidebotham E, Berry P.J., Evans M., Fleming P.J.: Major epidemiological changes in sudden infant death syndrome: a 20-year population-based study in the UK. Lancet 2006; 367: 314-319.

8.    Landi K., Gutierrez C, Sampson B., Harruff R., Rubio I., Balbela B.: Investigation of the sudden death of infants: a multicenter analysis. Pediatr Dev Pathol 2005; 8: 630-638.

9.    Opdal S.H., Rognum TO.: The sudden infant death syndrome gene: does it exist? Pediatrics 2004; 114: 506-512.

10.    Skinner J.R.: Is there a relation between SIDS and long QT syndrome? Arch Dis Child 2005; 90: 445-449.

11.    Skinner J.R., Chung S.-K, Montgomery D., McCulley C.H., Crawford J., French J.: Near-miss SIDS due to Brugada syndrome. Arch Dis Child 2005; 90: 528-529.

12.    Tester D.J., Ackerman M.J.: Sudden infant death syndrome:    how    significant    are    the    cardiac channelopathies? Cardiovasc Res 2005; 67: 388-396.

13.    Ackerman M.J., Siu B.L., Sturner W.Q., Tester D.J., Valdivia C.R., Makielski J.C., Towbin J.A.: Postmortem molecular analysis of SCN5A defects in sudden infant death syndrome. JAMA 2001; 286: 2264-2269.

14.    Hoppenbouwers T., Hodgman J.E., Rybine D., Fabrikant G., Corwin M., Weese-Mayer D.E.: Sleep architecture in term and preterm infants beyond the neonatal period: the influence of gestational age, steroids, and ventilatory support. Sleep 2005; 28: 1428-1436.

15.    Kinney H.C., Richerson G.B., Dymecki S.M., Darnall R.A., Nattie E.E.: The brainstem and serotonin in the sudden infant death syndrome. Annu Rev Pathol 2009; 4: 517-550.

16.    Kinney H.C., Filliano J.J., White W.F.: Medullary serotonergic network deficiency in the sudden infant death syndrome: review of a 15-year study of a single dataset. J Neuropathol Exper Neurol 2001; 60: 228.

17.    Weese-Mayer D.E., Berry-Kravis E.M., Maher B.S., Silvestri J.M., Curran M.E., Marazita M.L.: Sudden infant death   syndrome:   association  with   a   promoter polymorphism of the serotonin transporter gene. Am J Med Genet 2003; 117A: 268-274.

18.    Weese-Mayer D.E., Zhoul L, Berry-Kravis E.M., Maher B.S., Silvestrini J.M., Marazita M.L.: Association of the serotonin transporter gene with sudden infant death syndrome: a haplotype analysis. Am J Med Genet 2003; 122A: 238-245.

19.    Paterson D., Trachtenbeg EL, Thompson E.G.: Multiple serotonergic brainstem abnormalities in sudden infant death syndrome. JAMA 2006; 296: 2124-2132.

20.    Salki T., Rao H., Landolfo E, Smith A.P., Hannam S., Rafferty  G.F.,  Greenagh A.:  Sleeping  position, oxygenation and lung function in prematurely born infants studied post term. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 94: 131-137.

21.    Audero E., Gross C: Could serotonin play a role in sudden death? Pediatr Res 2009; 65: 131.

22.    Vennemann M.M.T., Findeisen M., ButterfalS-Bahloul T., Jorch G., Brinkmann B., Kõpcke T.: Infection, health problems, and health care utilisation, and the risk of sudden infant death syndrome. Arch Dis Child 2005; 90: 520-522.

23.    Blackwell C.C., Moscovis S.M., Gordon A.E., Al Madani O.M., Hall S.T., Gleeson M.: Cytokine responses and sudden infant death syndrome: genetic, developmental, and environmental risk factors. J Leukoc Biol 2005; 8: 1242-1254.

24.    Kadhim H., Kahn A, Sebire G.: Distinct cytokine profile in SIDS brain: a common denominator in a multifactorial syndrome? Neurology 2003; 61: 1256-1259.

25.    Opal S.H., Rognum T.O., Torgensen H., Vegę A.: Mitochondrial DNA point mutations detected in four cases of sudden infant death syndrome. Acta Paediat 1999; 88: 957-960.

26.    Reid G.M.: Sudden infant death syndrome (SIDS): microgravity and inadequate sensory stimulation. Med Hypotheses 2006; 66: 920-924.

27.    Menihan CA., Phipps M., Weitzen S.: Fetal heart ratę patterns and sudden infant death syndrome. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2006; 35: 116-122.
 
..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Justyna Paprocka
Katedra i Klinika Pediatrii i Neurologii
Wieku Rozwojowego SUM 40-752 Katowice,
ul. Medyków 16
e-mail: justyna.paprocka@interia.pl

Pracę nadesłano: 03.06.2009 r.
Przyjęto do druku: 01.08.2009 r.