WSTĘP

Spośród schorzeń przebiegających z nieprawidłowym łaknieniem na szczególną uwagę zasługują jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa, AN) oraz bulimia (bulimia nervosa, BN), określana również nazwą żarłoczności psychicznej. Częstość występowania AN w populacji ogólnej szacuje się na 0,5-2%, zaś BN na 1-3%, przy czym dotykają one 10-20 razy częściej kobiet niż mężczyzn [1]. Ponieważ powyższe dane mogą nie odzwierciedlać ich rzeczywistego rozpowszechnienia w populacji (tendencja do ukrywania przez chore swoich dolegliwości), oba schorzenia należą bez wątpienia do istotnych problemów zdrowotnych dotykających ludzi w krajach rozwiniętych [2].

W AN dochodzi do zaburzeń odżywiania się, polegających na celowej utracie masy ciała, wywołanej i podtrzymywanej przez osobę chorą, której towarzyszy zaburzony obraz własnego ciała oraz objawy dysmorfofobii. Lęk przybiera postać uporczywej idei nadwartościowej, w związku z czym pacjent lub pacjentka wyznacza sobie niski limit masy ciała [3-5]. Natomiast BN polega na przyjmowaniu w krótkim czasie dużej, niekiedy wręcz olbrzymiej, ilości pokarmu, którego wartość kaloryczna może wielokrotnie przekraczać dzienne zapotrzebowanie. Napady obżerania mogą występować raz na kilka dni, mogą też być inicjowane kilka razy dziennie [3, 4, 6]. Cechą znamienną BN jest podejmowanie działań kompensujących wspomniane napady, czyli aktywności przeciwdziałających przytyciu, takich jak: indukowanie wymiotów, stosowanie leków przeczyszczających, moczopędnych, emetogennych i/lub zmniejszających masę ciała, intensywnych ćwiczeń fizycznych, intensywnej diety lub głodówki między napadami [1, 2, 7].

Obecnie oba schorzenia rozpoznaje się w oparciu o kryteria DSM-IV lub ICD-10, przedstawione w tabelach I i II [1-8]. Należy podkreślić, że zarówno AN, jak i BN nie stanowią jednolitych jednostek chorobowych. W przypadku AN wyróżniamy typ restrykcyjny, w którym głównym sposobem obniżania masy ciała jest ograniczanie spożywania posiłków, oraz typ bulimiczny, w którym pojawiają się napady objadania się, wymioty oraz dochodzi do stosowania przez osoby chore środków przeczyszczających, leków moczopędnych, wlewów doodbytniczych oraz/lub intensywnych ćwiczeń fizycznych [3, 6]. Natomiast BN przebiegać może pod postacią typu „przeczyszczającego”, w którym dochodzi do regularnego prowokowania wymiotów lub nadużywania leków przeczyszczających, moczopędnych albo lewatyw, lub „nieprzeczyszczającego”, w którym występują nieodpowiednie zachowania kompensacyjne, takie jak: głodowanie lub nadmierne ćwiczenia fizyczne, bez regularnego prowokowania wymiotów i innych zachowań typowych dla typu „przeczyszczającego” [5].

Celem niniejszej pracy jest omówienie zaburzeń funkcji gruczołów wydzielania wewnętrznego u chorych na schorzenia przebiegające z nieprawidłowym łaknieniem, ze zwróceniem uwagi na etiologię, obraz kliniczny, diagnostykę oraz leczenie tych zaburzeń. W artykule koncentrujemy się na nieprawidłowościach hormonalnych, których związek z AN i BN został najlepiej udokumentowany i których obecność powoduje szczególnie niekorzystne konsekwencje zdrowotne dla chorych.

OŚ PODWZGÓRZOWO-PRZYSADKOWO-NADNERCZOWA

Typowym wykładnikiem hormonalnym AN, obserwowanym u większości nieleczonych chorych, jest nadaktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA), sugerująca pierwotną hipersekrecję CRH lub obwodową oporność na glukokortykoidy [9]. To drugie tłumaczenie wydaje się znacznie bardziej przekonywujące, z uwagi na brak u osób z AN klinicznych cech zespołu Cushinga [10]. Odzwierciedleniem nadmiernego wydzielania CRH jest podwyższone stężenie tego hormonu w płynie mózgowo-rdzeniowym, chociaż badanie to ze względu na swoją inwazyjność wykonywane jest bardzo rzadko [11]. Obwodowym wykładnikiem nadmiernej aktywności osi HPA jest zwiększone stężenie kortyzolu w osoczu i ślinie oraz wzrost wydalania wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu [9]. Natomiast rytm dobowy kortyzolemii jest zachowany [9, 12]. W wielu przypadkach stwierdza się również niedostateczne zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu i ślinie po podaniu deksametazonu [9]. Nieprawidłowy wynik testu z 1 mg deksametazonu obserwowany jest u około 40-50% pacjentów z zaburzeniami łaknienia [13]. Utrzymywanie się pomimo normalizacji masy ciała nieprawidłowego wysokiego stężenia kortyzolu w tym teście wydaje się być niekorzystnym czynnikiem rokowniczym [14]. U niektórych chorych, u których AN współistnieje z cechami stresu pourazowego lub innymi schorzeniami impulsywnymi, w teście z małą dawką deksametazonu (0,5 mg) obserwowano większe hamowanie kortyzolemii niż u zdrowych [15]. Dotyczyło to przeważnie chorych z niskim wyjściowym stężeniem kortyzolu [15].

W rzadkich przypadkach wzrost stężenia kortyzolu w osoczu i ich wydalania z moczem jest na tyle silnie wyrażony, że może przypominać zmiany obserwowane w zespole Cushinga lub ciężkiej depresji [11]. Chociaż u większości osób z AN  stężenie ACTH mieści się w granicach normy, reakcja ACTH na podanie CRH jest zmniejszona [16]. Co ciekawe, w przeciwieństwie do upośledzonej reakcji ze strony ACTH podanie CRH osobom z AN powoduje najczęściej prawidłowy przyrost b-endorfiny [17]. Biorąc pod uwagę, że oba te hormony pochodzą od wspólnego prekursora – proopiomelanokortyny – przypuszcza się, że jedną z możliwych przyczyn nieprawidłowego wyniku tego testu jest obecność przeciwciał neutralizujących ACTH, które w rutynowych testach na oznaczenie stężeń tego hormonu są przyczyną uzyskania wyników fałszywie ujemnych [17]. Kolejną charakterystyczną cechą stwierdzaną u wielu osób z AN jest brak zdolności wazopresyny do wydzielania ACTH i kortyzolu, wynikającą ze zmniejszenia ekspresji receptorów V3 na powierzchni komórek kort
ykotropowych [16].

Jak dotąd pozostaje nierozstrzygnięte czy zwiększone wydzielanie CRH przyczynia się do patogenezy objawów klinicznych w AN czy też jest wtórne do obecności tej choroby albo współistniejących z nią zaburzeń [15]. Do najbardziej prawdopodobnych czynników przyczynowych nadmiernej aktywności osi HPA wydaje się należeć hipoglikemia, wynikająca z niedożywienia, oraz stres związany z obecnością AN [13]. Istnienie korelacji pomiędzy wynikiem testu z deksametazonem a stopniem utraty masy ciała może wskazywać na patogenetyczną rolę upośledzonego stanu odżywienia [7]. Może to przemawiać za tym, że zaburzenia obserwowane w AN są wtórne do utraty masy ciała [18]. Co ciekawe, w wielu przypadkach wzrost masy ciała o zaledwie 10% powoduje normalizację sekrecji kortyzolu [12]. Jest możliwe, że zwiększony poziom kortyzolu spełnia rolę czynnika minimalizującego cechy i objawy kliniczne niewydolności nadnerczy, do której dochodzić może w odpowiedzi na ostry bodziec stresowy [19].

Mniej prawdopodobny wydaje się natomiast związek z depresją, która często współistnieje z AN. Przeciwko istnieniu takiego związku przemawia brak korelacji pomiędzy zaburzeniami w aktywności osi HPA u osób z depresją a jej zaawansowaniem klinicznym [20]. Ponadto, w przeciwieństwie do AN, wzrost sekrecji ACTH jest uwarunkowany głównie zwiększonym wydzielaniem wazopresyny [20]. Ponieważ CRH jest uważany za jeden z najbardziej anoreksygennych hormonów, dlatego jego podwyższone stężenie może potęgować lub indukować brak łaknienia u chorych na AN [17].

Zwiększenie kortyzolemii wydaje się mieć jednak bardziej złożone podłoże i wynikać nie tylko ze wzrostu sekrecji CRH. U osób z AN dochodzi bowiem do wydłużenia okresu biologicznego półtrwania kortyzolu, obserwowanego poza AN również w innych stanach niedożywienia białkowego [19]. Jest on konsekwencją upośledzonego klirensu biologicznego tego hormonu [11], w powstawaniu którego pewne znaczenie przypisuje się “zespołowi niskiej trijodotyroniny (T3)”. Istnieją również inne alternatywne stymulatory wydzielania kortyzolu u tych osób: takie jak nadmierne ćwiczenia oraz obserwowane u niektórych osób cechy samookaleczania się [9]. To ostatnie zachowanie wydaje się szczególnie interesujące w kontekście związku pomiędzy samookaleczaniem się a zwiększonym wydzielaniem kortyzolu, do którego dochodzi w mechanizmie niezależnym od nadmiernej aktywności podwzgórza i przysadki [17].

Ponieważ przywróceniu prawidłowego wzorca żywienia towarzyszy stosunkowo powolna normalizacja nadaktywności osi HPA, dlatego wydaje się, że zaburzenia aktywności tej osi, przynajmniej częściowo, są przyczynowo związane z samym procesem chorobowym a nie wynikają wyłącznie z głodzenia [21].

W leczeniu AN pewne korzyści obserwowano po włączeniu kortyzonu lub ACTH. Efekt ten był wykazywany w przypadku zastosowania małych dawek kortyzonu, wynoszących 25 mg, podczas gdy dawka 50 mg indukowała u niektórych osób depresję [19]. Podobnie obserwowano przewagę podanego domięśniowo kortyzonu w małych dawkach nad dawkami suprafizjologicznymi [19]. Stwierdzenie efektywności terapeutycznej małych dawek kortyzonu wydaje się zaskakujące. W części przypadków można ją tłumaczyć istnieniem u chorych z AN względnej niewydolności nadnerczy, która – zmniejszając apetyt – ułatwia stosowanie drakońskich ograniczeń dietetycznych [9]. Potwierdzają to obserwacje, że epizody AN są niejednokrotnie poprzedzone stanem ostrego stresu, ułatwiającym wystąpienie niewydolności nadnerczy [1]. Ponadto podawanie hormonów kory nadnerczy lub ACTH wykazywać może istotny efekt psychologiczny oraz – z racji efektów metabolicznych glukokortykoidów – przyczyniać się do wzrostu masy ciała [13].

Znacznie mniej danych na temat aktywności osi HPA dotyczy BN. Obserwowany u wielu chorych na tą jednostkę kliniczną wzrost aktywności osi HPA wydaje się stanowić konsekwencję wpływu zarówno stresu, jak i fizjologicznych bodźców związanych ze spożyciem dużej ilości pokarmów [20]. Podwyższony poziom kortyzolu wydaje się być wtórny do przedłużonego czasu karmienia i wraca do wartości wyjściowych po jego przerwaniu [15]. Zwraca ponadto uwagę upośledzona reakcja przysadki na podanie CRH [20]. U wielu osób nieprawidłowy jest również wynik testu z deksametazonem, chociaż brak supresji sekrecji kortyzolu jest stwierdzany rzadziej niż w AN [15]. Podobnie jednak jak w AN w przypadku współistnienia BM z zaburzeniami impulsywnymi obserwować można większe stężenia kortyzolu w teście z deksametazonem niż u osób zdrowych [2]. U niektórych chorych jednak aktywność osi HPA mieścić się może w granicach normy [9].

OŚ PODWZGÓRZOWO-PRZYSADKOWO-GONADALNA

W profilu hormonalnym kobiet z AN zwraca uwagę obniżone wytwarzanie gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), zmniejszone stężenie gonadotropin (FSH i LH) oraz obniżony poziom estrogenów i progesteronu [22, 23]. Upośledzeniu ulega zarówno amplituda, jak i częstotliwość pulsów gonadotropin [24], przy czym wzorzec wydzielania gonadotropin może przyjąć jedną z dwóch postaci [18]. U części osób obserwuje się tzw. prepubertalny wzorzec wydzielania tych hormonów, charakteryzujący się obecnością niskich i niewykazujących pulsacyjności stężeń LH [18]. Natomiast u innych zwraca uwagę wzrost sekrecji LH w godzinach nocnych, który jest uważany za cechę charakterystyczną dla okresu pokwitania [9]. Zaburzeniu ulega również dodatnie sprzężenie zwrotne pomiędzy estrogenami a wydzielaniem LH na poziomie przysadki i prawdopodobnie również pomiędzy estrogenami a zaburzeniem wydzielania GnRH na poziomie podwzgórza [25]. Natomiast w przypadku prawidłowego pulsacyjnego podawania GnRH, odpowiedź ze strony LH i FSH jest zachowana [26]. Zdaniem niektórych autorów jednak zarówno wyjściowe stężenie gonadotropin, jak i zmiany w ich stężeniu w odpowiedzi na podawanie GnRH wykazują korelację z masą ciała i zawartością tłuszczu w organizmie [10]. Potwierdzeniem pierwotnego udziału podwzgórza w AN są obserwacje osób z zespołem Turnera, u których w przypadku wystąpienia AN obserwowano spadek wyjściowo podwyższonego stężenia gonadotropin [14].

Charakterystyczną dla AN zmianą w zakresie hormonów płciowych u osób z AN jest zmieniony metabolizm estradiolu, który część autorów uważa za wtórny do zespołu niskiego T3 [25]. W przypadku obecności powyższego schorzenia obserwuje się zwiększone powstawanie 2-hydroksyestronu, wykazującego właściwości antyestrogenowe i hamującego wydzielanie LH [25]. Należy podkreślić, że zaburzenia w metabolizmie estradiolu pojawiają się później od zaburzeń wydzielania gonadotropin i dlatego same nie są odpowiedzialne za wyjściowy spadek stężenia gonadotropin, choć najprawdopodobniej sprzyjają utrzymywaniu się niskich wartości stężeń LH [26].

W najczęściej obserwowanych przypadkach ujawnienia się AN po pokwitaniu, najbardziej typowym wykładnikiem klinicznym zmniejszenia aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej jest występowanie wtórnych zaburzeń menstruacji [22]. W przypadkach, w których AN ujawnia się w okresie dziecięcym obserwuje się opóźnienie pokwitania, natomiast wówczas, gdy przypada na okres okołopokwitaniowy obserwuje się zwolnienie szybkości pokwitania oraz zwolnienie szybkości wzrastania kośćca [22, 23]. W powstawaniu tego ostatniego zjawiska pewna rola przypada zapewne zaburzonemu wydzielaniu hormonu wzrostu (growth hormone, GH) i upośledzonej reakcji insulinopodobnego czynnika wzrostu I (insulin-like growth factor I, IGF-I) na ten hormon [12].

Przyczyna zmniejszenia aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej jest najprawdopodobniej złożona i nie można jej tłumaczyć wyłącznie utratą całkowitej masy ciała, zmniejszeniem zawartości tłuszczu w organizmie, złym stanem odżywienia lub zwiększoną aktywnością fizyczną [25]. Przemawia za tym fakt, że u niektórych chorych zaburzenia miesiączkowania pojawiają się zanim dojdzie do utraty ciała oraz utrzymują się pomimo jej normalizacji [1, 14]. Ponadto, dopiero skojarzenie normalizacji masy ciała i remisji pozostałych objawów AN przywraca prawidłowy rytm dobowy wydzielania gonadotropin [21]. Ponieważ zwiększenie masy ciała pociąga za sobą wzrost sekrecji FSH i LH, przyjmuje się, że obserwowany w AN stan wyniszczenia przyczynia się do powstawania powyższych zaburzeń hormonalnych [16]. Nieprawidłowa masa ciała jest jednak najprawdopodobniej tylko jedną z większej liczby przyczyn zaburzeń aktywności tej osi u kobiet z AN [24].

Wśród potencjalnych czynników odpowiedzialnych za zmniejszenia aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej wymienia się wzrost aktywności osi HPA. Ponieważ CRH wykazuje hamujący wpływ na wydzielanie GnRH jest możliwe, że do zaburzeń wydzielania hormonów płciowych przyczyniać się może nadmierna aktywność neuronów wydzielających CRH [27]. Zależność powyższa została jak dotąd wykazana jedynie u mężczyzn i kobiet z tzw. wielką depresją [18]. Związek pomiędzy nieprawidłową aktywnością osi HPA i osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej wydaje się być jednak bardziej złożony i dotyczyć również pozostałych pięter tej osi. Podanie ACTH zmniejsza stopień wzrostu stężenia LH u szczurów poddanych owarektomii lub orchidektomii, najprawdopodobniej wskutek stymulacji sekrecji hormonów płciowych przez nadnercza [18, 27]. Ponadto same glukokortykoidy hamują sekrecję gonadotropin oraz zmniejszają reaktywność komórek gonadotropowych przysadki na GnRH [27].

Nie można wykluczyć również udziału zmniejszonej konwersji androgenów do estrogenów, wynikającej z zaniku tkanki tłuszczowej, która wskutek wypadnięcia dodatniego sprzężenia zwrotnego zaburza powstawanie gonadotropin [14]. Do innych potencjalnych mechanizmów odpowiedzialnych za zaburzenia wydzielania GnRH należą: wypadnięcie pulsacyjnej sekrecji leptyny (brak nocnych wzrostów wydzielania tego hormonu), wypadnięcie gonadotropowego działania insuliny i IGF-I, nieprawidłowe napięcie układu dopaminergicznego oraz zwiększone stężenie endogennych opioidów [10, 24]. Ten złożony wpływ wykazywany przez wiele różnych mechanizmów tłumaczy brak efektywności w przywracaniu prawidłowej aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej estrogenów, klomifenu, antagonistów opioidów oraz  leków dopaminolitycznych [22]. Należy ponadto podkreślić, że przywrócenie prawidłowego wydzielania gonadotropin nie zawsze doprowadza do owulacji, ponieważ w przypadku długotrwałego utrzymywania się AN jajniki ulegać mogą atrofii [23].

U kobiet z AN stwierdza się również niskie stężenie testosteronu całkowitego i wolnego oraz dehydroepiandrosteronu, szczególnie w przypadku równoczesnego stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych [28]. Pod tym względem kobiety te różnią się od osób z prawidłową masą ciała i zaburzeniami miesiączkowania pochodzenia podwzgórzowego, u których wartości stężeń tych hormonów mieszczą się w granicy normy [28].

Zahamowanie aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej wydaje się również charakteryzować przebieg AN u mężczyzn. Jej wykładnikiem jest zmniejszenie stężeń gonadotropin oraz androgenów, zwłaszcza testosteronu [29]. Zagadnienie aktywności tej osi u mężczyzn z zaburzeniami łaknienia wymaga jednak dalszych badań z uwagi na relatywną rzadkość występowania u nich AN, jeszcze rzadsze występowanie takiej utraty masy ciała, by wikłała się ona niepłodnością oraz brak łatwo ocenianego biologicznego wykładnika zaburzeń tej osi takiego jak zaburzenia menstruacji u kobiet [29].

U większości osób z BN stężenie estrogenów i progesteronu nie różni się od obserwowanego w grupie kontrolnej [30]. Niekiedy jednak obserwować można zmiany w wydzielaniu estrogenów i gonadotropin podobne, choć znacznie słabiej wyrażone, niż w przypadku AN [31]. Uważa się jednak, że napady żarłoczności są często poprzedzone spadkiem stężenia estradiolu i wzrostem stężenia progesteronu [30]. Kobiety z BN cechuje ponadto zwiększona częstość występowania zaburzeń miesiączkowania, hirsutyzmu oraz zespołu policystycznych jajników, w czym pewną rolę wydaje się odgrywać zwiększona wrażliwość tkanek na androgeny [30, 32].

OŚ PODWZGÓRZOWO-PRZYSADKOWO-TARCZYCOWA

Najbardziej typową nieprawidłowością ze strony tarczycy u osób z AN jest izolowane obniżenie stężenia całkowitej i wolnej (FT3) trijodotyroniny, określane mianem “zespołu niskiego T3” [2]. Towarzyszy mu zwykle prawidłowe stężenie TSH oraz prawidłowe lub niskie stężenie całkowitej i wolnej tyroksyny (T4 i FT4) [12, 14].

Podobna konstelacja hormonalna jest stwierdzana również u osób z niedożywieniem lub w ciężkich schorzeniach ogólnoustrojowych [10]. Niskie stężenie T3 wydaje się wynikać z upośledzonego przekształcenia T4 do T3 wskutek preferencji konwersji T3 do nieaktywnej hormonalnie rewers trijodotyroniny (rT3) [13]. Z tego powodu u wielu pacjentów z AN stwierdza się wzrost stężenia rT3 [33, 34]. Obserwowane u nielicznych chorych obniżone stężenie TSH może odzwierciedlać stwierdzany u części chorych z AN stan nadmiernej ekspresji receptorów dopaminergicznych, gdyż pobudzenie tych receptorów jest związane ze spadkiem stężenia TSH [33]. U 1/2-3/4 chorych na AN obserwuje się prawidłową reakcję TSH w teście z TRH. U pozostałych osób reakcja ta jest jednak upośledzona lub opóźniona [14, 16]. Istnieją dane, że w przeciwieństwie do osób zdrowych i pacjentów z ciężkimi chorobami ogólnoustrojowymi wydzielanie TSH może być stymulowane przez podwzgórzowy prekursor TSH [10]. U niektórych osób zaburzeniu ulega również dobowa zmienność uwalniania jodków przez oceniany gruczoł [33].

Do dzisiaj nie zostało w pełni ustalone czy obserwowane zmiany hormonalne odzwierciedlają niedoczynność tarczycy czy stanowią zmianę kompensacyjną [35]. U wielu pacjentów z AN stwierdza się obecność wykładników klinicznych przemawiających za istnieniem niedoczynności tarczycy, takich jak: nietolerancja zimna, zaparcia, bradykardia, niski wskaźnik metaboliczny, hiperkarotenemia, hipercholesterolemia, zmniejszona objętość wyrzutowa serca, opóźnienie odruchów ze ścięgna kolanowego [34, 35]. Ponadto obserwowane u chorych z AN zmiany w metabolizmie kortyzolu i testosteronu przypominają obserwowane w niedoczynności tarczycy [34]. U części pacjentek z AN podanie małych dawek hormonów tarczycy powoduje skrócenie czasu trwania odruchu ze ścięgna kolanowego w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją hormonalną tarczycy [33]. Obecnie dominuje jednak podgląd, że zaburzenia konwersji stanowią raczej kompensację organizmu do ciężkiego ograniczenia kalorycznego, mającego za cel ograniczenie procesów katabolicznych [13]. Opisano ją bowiem również w nieprawidłowym odżywieniu białkowo-energetycznym i u głodzonych osób otyłych [13]. Ponadto, w przeciwieństwie do osób z niedoczynnością tarczycy, u większości osób z AN odpowiedź ze strony TSH na podanie TRH jest prawidłowa, co przemawia za tym, że pomimo cech hipometabolizmu, nie występują u nich wykładniki rzeczywistego niedoboru hormonów tarczycy [34, 35].

W badaniach obrazowych, w stosunku do osób w tym samym wieku i tej samej płci, u chorych na AN wymiary i w konsekwencji objętość gruczołu tarczowego są mniejsze [10]. Choć przyczyna tego zjawiska nie jest znana, wiele przemawia za tym, że istotną rolę w jego powstawaniu odgrywa obniżone stężenie IGF-I lub innych czynników wzrostowych, gdyż u większości chorych stężenie TSH nie ulega obniżeniu [12].

Normalizacja masy ciała powoduje szybki wzrost stężenia FT3 oraz ewentualną normalizację stężenia TSH [33]. Natomiast pomimo przywrócenia prawidłowego wzorca żywieniowego, obniżone stężenie T4 może utrzymywać się przez dłuższy okres czasu [33]. Biorąc pod uwagę indukowanie arytmii, możliwość dalszej utraty masy ciała i mięśnie przyjmuje się obecnie, że za wyjątkiem jawnej biochemicznie niedoczynności tarczycy brak klinicznych wskazań do podawania w AN hormonów tarczycy [20].

Znacznie mniej badań oceniało aktywność osi podwzgórze-przysadka-tarczyca u chorych na BN. Stwierdzono, że stężenia T4 i FT4 wykazują korelację z stopniem ograniczenia dietetycznego w przypadku współistniejących cech bulimii oraz z częstością wymiotów [36]. W okresie między napadami żarłoczności stężenia T3, T4 i FT4 oraz tyreoglobuliny były niższe niż w okresach żarłoczności [36].

W porównaniu z osobami zdrowymi stężenia hormonów tarczycy u większości osób z BN mieściły się jednak albo w normie [36] albo obserwowano tylko niewielki spadek T3 [37]. U niektórych osób z BN dochodzić może ponadto do zmniejszenia wrażliwości TSH na TRH [36, 37].

OŚ GH-IGF-I

U osób z zaburzeniami odżywiania obserwuje się wyraźne zmiany w zakresie aktywności osi GH-IGF-I. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością jest współistnienie zwiększonego stężenia GH z obniżonym stężeniem IGF-I [38]. Jedynie we wczesnych fazach AN stężenie GH może mieścić się w granicach normy [39]. Jeśli jednak stan głodzenia utrzymuje się dłużej, dochodzi do rozwoju stanu oporności na GH [39], którego wykładnikiem biochemicznym jest podana powyżej konstelacja hormonalna. Nie można jej jednak uznać za patognomiczną dla AN, gdyż może występować również w cukrzycy insulinozależnej, marskości wątroby, zespole wadliwego trawienia i wchłaniania oraz stanach zwiększonego katabolizmu [40]. Wzrost wydzielania dotyczy zarówno sekrecji podstawowej, jak i 24-godzinnego pulsacyjnego wydzielania GH [38]. Oba parametry korelują z wartością wskaźnika masy ciała (body mass index, BMI) i ulegają normalizacji wskutek redukcji masy ciała [10]. Wydaje się, że wzrost wydzielania GH w czasie każdego pulsu jest konsekwencją utraty masy ciała, natomiast zwiększenie częstości pulsów wydaje się mieć związek z hipoestrogenizmem [38]. Poza nieprawidłowo wysokim stężeniem GH zwraca uwagę zmniejszona odpowiedź ze strony komórek somatotropowych na niektóre bodźce prowokacyjne, takie jak: insulina, arginina, klonidyna, heksarelina i deksametazon, oraz nasilona reaktywność na TRH, GnRH, somatoliberyny (growth hormone releasing hormone, GHRH) oraz podaną dożylnie glukozę [7, 40]. Zwiększeniu ulega zarówno podstawowe wydzielanie GH, jak również częstość jego pulsów [41]. Ocena skumulowanego 24-godzinnego wydzielania GH umożliwia identyfikację dwóch grup pacjentów [39]. W pierwszej obserwuje się zwiększoną, podczas gdy u drugiej obniżoną sekrecję tego hormonu [38].

Przyczyna zwiększenia sekrecji GH u chorych na AN jest złożona. W schorzeniu tym zwiększeniu ulega wydzielanie GHRH przy równoczesnym zmniejszeniu hamującego wpływu somatostatyny [10]. Ponadto w warunkach niskich stężeń IGF-I na zasadzie mechanizmu sprzężenia zwrotnego ujemnego dochodzić może do odruchowego zwiększenia wydzielania GH [13]. Wykazano związek pomiędzy wydzielaniem GH a markerami stanu odżywienia, takimi jak leptynemia, BMI i masa tłuszczowa [20]. Nie bez znaczenia pozostaje w końcu stymulujący wpływ ghreliny, której stężenie w osoczu chorych na AN jest zwiększone. Ten ostatni hormon, wykazujący silne działanie oreksygenne, poza stymulowaniem wydzielania GH może sprzyjać wzrostowi sekrecji ACTH [42]. Stąd ghrelina zwiększać może częstość pulsacyjnego wydzielania GH i ACTH [42]. Jej zwiększone stężenie w AN oraz szybka normalizacja już przy częściowym wzroście masy ciała przemawia za tym, że spełnia ona rolę kompensacyjną w stosunku do istniejącej w organizmie AN [16].

Występujący w AN stan oporności na GH jest odpowiedzialny za zmiany stężeń niektórych białek transportowych. Zmniejszenie liczby powierzchniowych receptorów dla GH, poza wpływem na sekrecję IGF-I, jest odpowiedzialne za niskie stężenia GHBP-1 (growth hormone binding protein 1) i IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein 3), dwóch białek zależnych od GH [39]. Może ono obniżać również stężenie podjednostki kwasolabilnej (ALS) [38]. Upośledzone działanie receptorowe GH przyczyniać się może ponadto do zmniejszenia konwersji T4 do T3 [43].

Obniżenia stężenia IGF-I nie można tłumaczyć wyłącznie opornością na GH. Jest ono bowiem obserwowane zarówno u osób z nadmierną, jak i nieprawidłowo niską sekrecją GH [39]. Dlatego drugim istotnym czynnikiem wydaje się wpływ samego niedożywienia [7]. Należy podkreślić, że pomimo zmniejszenia stężenia całkowitego IGF-I, stężenie jego wolnej frakcji pozostaje najczęściej prawidłowe. Jest to najprawdopodobniej wynik zmniejszenia stężenia i/lub powinowactwa do ligandu głównego białka wiążącego IGF – IGFBP-3 oraz obserwowanego u części pacjentów obniżenia stężeń IGFBP-1 i IGFBP-2 (u innych stężenie to może być podwyższone) [20, 39].

Stan oporności na GH może sprzyjać zanikowi mięśni, zahamowaniu wzrostu oraz utracie tkanki kostnej [20].

Normalizacja masy ciała wykazuje wyraźny wpływ na sekrecję GH, gdyż wzrost masy ciała o 10% powoduje praktycznie normalizację wzorca wydzielania tego hormonu [42]. Nie powoduje jednak istotnych zmian w zakresie wydzielanie IGF-I [39]. Nie można jednak wykluczyć – a przemawiają za tym obserwacje osób z chorobą trzewną – że normalizacja obniżonego stężenia IGF-I jest procesem długotrwałym (co najmniej 2 lata) [39].

Istnienie stanu oporności na GH w AN jest argumentem uzasadniającym stosowanie egzogennego hormonu w terapii [43]. Wyniki niedawno przeprowadzonych badań potwierdzają słuszność takiego leczenia. Przewlekłe podawanie rekombinowanego GH nie tylko podwyższało stężenie IGF-I, ale również odwracało inne nieprawidłowości obserwowane u osób z AN, takie jak: obniżona masa ciała, zmniejszone łaknienie, zmniejszona frakcja wyrzutowa, hipotermia, hipoglikemia, podwyższony poziom cholesterolu oraz zaburzona konwersja T4 do T3 [43]. Jedyną opcją terapeutyczną powodującą wzrost gęstości mineralnej tkanki kostnej (body mass density, BMD) u kobiet jest rekombinowany IGF-I, który jak dotąd nie jest jednak zarejestrowany do leczenia zmian kostnych w AN [20].

Liczba badań oceniających związek pomiędzy BN i osią GH-IGF-I jest niewielka. Ponadto nie dostarczyły one jednoznacznych wyników [44]. Dlatego przy obecnym stanie wiedzy ocena aktywności powyższej osi nie wydaje się mieć istotnego znaczenia w diagnostyce BN. Brakuje również zaleceń co do oceny aktywności tej osi u chorych z już rozpoznaną BN.

PODWZGÓRZE

Podwzgórze jest uważane za kluczową strukturę w regulacji procesu łaknienia. W wykazywaniu tego działania istotne znaczenie wydaje się przypadać interakcji pomiędzy czynnikami obwodowymi, takimi jak leptyna, ghrelina czy cholecytokinina, a peptydami podwzgórzowymi, pobudzającymi łaknienie: NPY, MCH, AGRP i galaniną lub hamującymi łaknienie, takimi jak: melanokortyny, CRH, białko CART oraz glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) [45, 46]. Jest ona najlepiej poznana w przypadku leptyny, która hamuje aktywność tzw. szlaku anabolicznego, zmniejszając tym samym wytwarzanie i wydzielanie związków endogennych pobudzających łaknienie, natomiast aktywuje szlak kataboliczny, związany z pobudzeniem syntezy i sekrecji związków zmniejszających łaknienie [45].

Trudności w ocenie funkcji hormonalnej podwzgórza wynikają przede wszystkim z faktu, że z racji jego specyficznego unaczynienia oraz dużej masy cząsteczkowej peptydów podwzgórzowych, stężenie hormonów w osoczu nie może być uważane za czuły marker ich wytwarzania w podwzgórzu [46]. Najbardziej typowym odchyleniem obserwowanym u chorych na BN jest podwyższone stężenie w osoczu NPY, które utrzymuje się przez długi okres czasu po normalizacji masy ciała oraz – o czym wspominano – zwiększona sekrecja CRH [10]. Niewykluczone, że zaburzenie równowagi pomiędzy oba tymi peptydami, wykazującymi przeciwstawny wpływ na łaknienie, przyczyniać się może do rozwoju AN, tym bardziej, że peptydy te, poza wpływem na łaknienie, regulują również wyższe funkcje nerwowe. Jeszcze mniej wiadomo na temat związku pomiędzy funkcją podwzgórza i BN, zaś dostępne sprzeczne dane nie pozwalają w chwili obecnej na wysunięcie uogólnień.

TKANKA KOSTNA

AN wykazuje niekorzystny wpływ na tkankę kostną. Pacjentki z AN charakteryzują się zwiększonym ryzykiem rozwoju osteopenii lub jawnej osteoporozy, dotyczącej głównie kości beleczkowatej, oraz ich powikłań [47, 48]. Osteopenia jest obserwowana u ponad połowy chorych na powyższą jednostkę kliniczną [49]. Natomiast ryzyko spontanicznych złamań, w tym złamań mnogich, jest w porównaniu z kobietami w tym samym wieku siedmiokrotnie zwiększone [49]. Niekorzystne zmiany w tkance kostnej wynikają z faktu, że okres, w którym najczęściej ujawnia się AN, jest równocześnie okresem odgrywającym kluczową rolę w procesie mineralizacji tkanki kostnej [47]. Należy podkreślić, że u 85% kobiet, u których obniżenie BMD jest konsekwencją AN, pomimo normalizacji cykli miesięcznych i zwiększenia masy ciała, BMD nie ulega normalizacji [49].

Wśród czynników odpowiedzialnych za utratę masy ciała dwa z nich: niedobór estrogenów i niedożywienie wydają się odgrywać szczególnie istotną rolę. Stopień utraty tkanki kostnej koreluje z okresem zaburzeń menstruacji [42]. Prawidłowo miesiączkujące kobiety z AN mają wyższą wartość BMD w kręgosłupie w stosunku do kobiet o zbliżonej masie i współistniejącym brakiem miesiączki [20]. Dowodem kluczowej roli zaburzeń odżywienia w powstawaniu osteopenii i osteoporozy u chorych na AN jest istnienie korelacji pomiędzy całkowitą i beztłuszczową masą ciała a wartością BMD [48]. Ponadto, najwyraźniej wyrażony przyrost masy kostnej dotyczy osób, u których uzyskano normalizację masy ciała [20, 50]. W końcu związku tego dowodzi fakt, że wartość BMD była niższa u chorych na AN niż w przypadku zaburzeń miesiączkowania o innym podłożu [49, 51].

Poza estrogenami do mechanizmów hormonalnych, które mogą odgrywać rolę w powstawaniu osteoporozy, należą: hipoandrogenemia, zwiększenie stężenia kortyzolu oraz wzrost stężeń GH i IGF-I [52, 53]. Wpływ nadmiaru GH wydaje się być złożony, gdyż poza działaniem na poziomie IGF-I, obejmuje ono również efekt bezpośredni [50]. Nie bez znaczenia pozostaje również zmniejszona podaż wapnia i witaminy D3, których niedobór w młodym wieku zwiększa resorpcję tkanki kostnej oraz hamuje tworzenie szczytowej masy kostnej [49, 51].

Normalizacja masy ciała, związana z przywróceniem prawidłowych wzorców żywieniowych, wydaje się być najskuteczniejszą z opcji terapeutycznych leczenia osteopenii i osteoporozy u chorych z AN [47]. Jednak, o czym wspominano uprzednio, włączenie tego postępowania nie powoduje przywrócenia wartości BMD do obserwowanych u osób zdrowych [13]. Chociaż istnieją dane, że co najmniej dwunastomiesięczne podawanie doustnych leków antykoncepcyjnych wraz z suplementacją wapnia może zwiększać BMD, jednak inne badania nie potwierdzają tej obserwacji [48]. Stanowi to istotną różnicę w stosunku do korzyści wynikających ze stosowania terapii hormonalnej u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną [49]. Fakt, że w jednym z badań wpływ na BMD był silniej wyrażony u osób otrzymujących równocześnie doustne środki antykoncepcyjne i rekombinowany IGF-I w stosunku do stosowania tylko jednej z powyższych opcji terapeutycznych [51], przemawia za zasadnością kojarzenia obu powyższych opcji terapeutycznych. W końcu pewną, choć umiarkowaną, efektywność kliniczną przynosi podawanie testosteronu lub dihydroepiandrosteronu chorym na AN, wpływające na stężenie w osoczu niektórych markerów kościotworzenia oraz resorpcji tkanki kostnej [20].

Znacznie mniej wiadomo na temat związku pomiędzy chorobami metabolicznymi kości a BN [45]. Wyniki największego jak dotąd opracowania przemawiają za tym, że wartość BMD jest obniżona jedynie wówczas, gdy BN była poprzedzona AN (z taką sytuacją mamy do czynienia u około 25% osób z BN) lub wówczas, gdy BN przebiega z obniżoną masą ciała (u większości chorych na BN mieści się ona w graniach normy) [45]. W pozostałych przypadkach natomiast nie wykazano istnienia takiego związku [54]. W powyższych sytuacjach zmiany dotyczą głównie kręgosłupa oraz innych struktur tkanki kostnej zbudowanych z kości beleczkowatej [54]. Z powyższego względu uważa się za wskazane, by wszyscy chorzy na BN z dodatnim wywiadem w kierunku AN traktowani byli jako osoby zwiększonego ryzyka rozwoju osteoporozy i złamań niskoenergetycznych [45].

TKANKA TŁUSZCZOWA

Tkanka tłuszczowa jest uznawana obecnie za wysoce aktywny metabolicznie i endokrynnie narząd wydzielający wiele aktywnych biologicznie peptydów, działających zarówno miejscowo, jak i ogólnie, takich jak: leptyna, adiponektyna, rezystyna, wisfatyna, wspina, apelina, białko ASP (acylation-stimulating protein), czynnik FIAF (fasting-induced adipose factor), inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1), czynnik martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor a – TNFa), interleukina 6 oraz angiotensynogen [55]. Niektóre z tych czynników, powszechnie określanych nazwami “adipokiny” lub “hormony tkanki tłuszczowej”, są związkami specyficznymi dla tej tkanki, odgrywającymi rolę w regulacji homeostazy energetycznej, metabolizmu lipidów i węglowodanów oraz regulacji odpowiedzi immunologicznej [55].

Choć u większości osób z AN stężenie leptyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu jest obniżone i tym samym odzwierciedlające zmniejszoną masę tkanki tłuszczowej, korelacja pomiędzy leptynemią i BMI jest niewielka [10]. Sugeruje to istnienie subpopulacji chorych na AN, u których występuje hiperleptynemia, która uwzględniając anorektyczne działanie leptyny przyczyniać się może do rozwoju i/lub progresji tej choroby [10].

W tkance tłuszczowej chorych na AN ekspresja genu dla leptyny, adiponektyny oraz interleukiny-6 była obniżona, natomiast ekspresja genu rezystyny zwiększona. Niestety wyniki oznaczeń adipokin w osoczu osób z AN i BN różnią się pomiędzy badaniami [56, 57]. Najprawdopodobniej, co potwierdzają obserwacje niektórych autorów [56], osoczowe stężenia tych peptydów nie odzwierciedlają w zadowalający sposób ich wytwarzania przez tkankę tłuszczową. Podobnie u osób z BN wyniki oceny stężeń w osoczu adipokin dostarczyły odmiennych wniosków, ponieważ w badaniach jednych autorów stężenie w osoczu leptyny, adiponektyny i rezystyny nie różniło się od obserwowanej w grupie kontrolnej [58], podczas gdy zdaniem innych stężenie adiponektyny było obniżone [57]. Wyniki badań Tagami i wsp. [57] wydają się jednak warte podkreślenia, ponieważ obserwowane przez nich niskie stężenie adiponektyny było stwierdzane jedynie w AN i BN, a nie w innych jednostkach klinicznych związanych z utratą masy ciała. Może to przemawiać za tym, że zaburzenia funkcji hormonalnej tkanki tłuszczowej w obu tych chorobach nie stanowią konsekwencji utraty masy ciała, lecz innego czynnika patogenetycznego, choć mogą przyczyniać się do ich rozwoju.

INNE ZABURZENIA FUNKCJI GRUCZOŁÓW WYDZIELANIA WEWNĘTRZNEGO

U wielu osób z AN obserwuje się zaburzenia wydzielania wazopresyny, doprowadzające do rozwoju częściowej moczówki prostej [1]. Objawy moczówki mogą być potęgowane przez często obecną w tej chorobie hipokaliemię [1].

Istnieją również dane przemawiające za tym, że częstość BN oraz współistniejącej BN z AN jest większa u dziewcząt i młodych kobiet z cukrzycą typu 1 [15].

PODSUMOWANIE

Społeczny charakter chorób przebiegających z nieprawidłowym łaknieniem oraz niezadowalające wyniki ich rozpoznawania i leczenia stanowią przesłankę do dalszych badań, których celem jest dokładne poznanie mechanizmów odpowiedzialnych za ich powstawanie. Kluczowa rola gruczołów wydzielania wewnętrznego w fizjologicznej regulacji procesów energetycznych organizmu tłumaczy występowanie wielokierunkowych zmian w zakresie ich funkcji u chorych na AN i BN. Z uwagi na udział w regulacji procesów metabolicznych różnych hormonów oraz możliwość złożonych interakcji pomiędzy nimi, manifestacja endokrynologiczna chorób przebiegających z nieprawidłowym łaknieniem wykazywać może istotne różnice międzyosobnicze. Niezależnie jednak od nich, zaburzenia te, wraz z nieprawidłową funkcją innych narządów, przyczyniać się mogą do zwiększonej śmiertelności i chorobowości, typowych dla AN i BN. O możliwości wtórnego podłoża zaburzeń funkcji gruczołów endokrynnych należy myśleć zwłaszcza wtedy, kiedy są obecne u osoby, u której doszło do utraty masy ciała, są stwierdzane charakterystyczne cechy psychosomatyczne, lub zaburzenia te współistnieją z zaburzeniami funkcji innych narządów, typowymi dla AN i BN. Znajomość powyższych odchyleń przez lekarza endokrynologa może umożliwić wcześniejsze wykrycie jednostek chorobowych, których występowanie jest często negowane przez chorych i nierozpoznanie których może doprowadzić do pogorszenia stanu zdrowia pacjentów. Trwające obecnie badania, których celem jest poznanie podłoża i mechanizmów zaburzonej czynności narządów endokrynnych, pozwolą na poszukiwanie nowych, efektywnych i bezpiecznych związków w leczeniu chorób przebiegających z nieprawidłowym łaknieniem.

..............................................................................................................................................................

Wykaz stosowanych w tekście skrótów:

ACTH – hormon adrenokortykotropowy (ang. adrenocorticotropic hormone),

AGRP – ang. agouti-related peptide, ALS – podjednostka kwasolabilna (ang. acid labile subunit),

AN – jadłowstręt psychiczny (ang. anorexia nervosa),

ASP – białko stymulujące acylację (ang. - acylation-stimulating protein),

BMD – gęstość mineralna tkanki kostnej (ang. body mass density),

BMI – wskaźnik masy ciała (ang. body mass index),

BN – bulimia (ang. bulimia nervosa),

CART – ang. cocaine- and amphetamine-regulated transcript,

CRH – kortykoliberyna (ang. corticotropin-releasing hormone),

FIAF – ang. fasting-induced adipose factor,

FSH – hormon folikulotropowy (ang. follicle-stimulating hormone),

FT3 – wolna trijodotyronina (ang. free triiodothyronine),

FT4  – wolna tyroksyna (ang. free thyroxine),

GH – hormon wzrostu (ang. growth hormone),

GHBP – białko wiążące hormon wzrostu (ang. growth hormone binding protein),

GHRH – somatoliberyna (ang. growth hormone releasing hormone)

GLP-1 – glukagonopodobny peptyd-1 (ang. glucagon-like peptide-1),

GnRH – gonadoliberyna (ang. gonadotropin-releasing hormone),

HPA – oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis),

IGF-I –insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (ang. insulin-like growth factor-1),

IGFBP – białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu (ang. insulin-like growth factor binding protein),

LH – hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone),

MCH – hormon melanocytotropowy (ang. melanin-concentrating hormone),

NPY – neuropeptyd Y (ang. neuropeptide Y),

PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (plasminogen activator inhibitor-1),

rT3 – rewers trijodotyronina,

T3 – trijodotyronina,

TRH – tyreoliberyna (ang. thyrotropin-releasing hormone),

TNF-a – czynnik martwicy nowotworów-a (tumor necrosis factor-a),

TSH – hormon tyreotropowy (ang. thyroid- stimulating hormone).

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO:

1.     Klein D.A., Walsh B.T.: Eating disorders: clinical features and pathophysiology. Physiol Behav 2004; 81: 359-374.

2.     Rome E.S.: Eating disorders. Obstet Gynecol Clin North Am 2003; 30: 353-377.

3.     Sigel E.: Eating disorders. Adolesc Med State Art Rev 2008; 19: 547-572.

4.     Bilikiewicz A.: Zespoły psychopatologiczne związane z zaburzeniami procesów fizjologicznych. [W:] Bilikiewicz A. (red.): Psychiatria. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009: 383-395.

5.     Rajewski A.: Zaburzenia odżywiania. [W:] Namysłowska I. (red.): Psychiatria Dzieci i Młodzieży. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007: 247-265.

6.     Treasure J., Claudino A.M., Zucker N.: Eating disorders. Lancet 2010; 375: 583-593.

7.     Krassas G.E.: Endocrine abnormalities in anorexia nervosa. Pediatr Endocrinol Rev 2003; 1: 46-54.

8.     Becker A.E., Eddy K.T., Perloe A.: Clarifying criteria for cognitive signs and symptoms for eating disorders in DSM-V. Int J Eat Disord 2009; 42: 611-619.

9.     Lo Sauro C., Ravaldi C., Cabras P.L. i wsp.: Stress, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and eating disorders. Neuropsychobiology 2008; 57: 95-115.

10.    Støving R.K., Hangaard J., Hansen-Nord M. i wsp.: A review of endocrine changes in anorexia nervosa. J Psychiatr Res 1999; 33: 139-152.

11.    Usdan L.S., Khaodhiar L., Apovian C.M.: The endocrinopathies of anorexia nervosa. Endocr Pract 2008; 14: 1055-1063.

12.    Muñoz M.T., Argente J.: New concepts in anorexia nervosa. J Pediatr Endocrinol Metab 2004; 17 (Suppl 3): 473-480.

13.    Levine R.L.: Endocrine aspects of eating disorders in adolescents. Adolesc Med 2002; 13: 129-143.

14.    Støving R.K., Hangaard J., Hagen C.: Update on endocrine disturbances in anorexia nervosa.
J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: 459-480.

15.    Mitchell J.E., Crow S.: Medical complications of anorexia nervosa and bulimia nervosa. Curr Opin Psychiatry 2006; 19: 438-443.

16.    Muñoz M.T., Argente J.: Anorexia nervosa in female adolescents: endocrine and bone mineral density disturbances. Eur J Endocrinol 2002; 1, 47: 275-286.

17.    Wheatland R.: Chronic ACTH autoantibodies are a significant pathological factor in the disruption of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in chronic fatigue syndrome, anorexia nervosa and major depression. Med Hypotheses 2005; 65: 287-295.

18.    Young E.A., Korszun A.: The hypothalamic-pituitary-gonadal axis in mood disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31: 63-78.

19.    Andersen A.E., Ryan G.L.: Eating disorders in the obstetric and gynecologic patient population. Obstet Gynecol 2009; 114: 1353-1367.

20.    Lawson E.A., Klibanski A.: Endocrine abnormalities in anorexia nervosa. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 407-414.

21.    Shin A.C., Zheng H., Berthoud H.R.: An expanded view of energy homeostasis: neural integration of metabolic, cognitive, and emotional drives to eat. Physiol Behav 2009; 97: 572-580.

22.    Vyver E., Steinegger C., Katzman D.K.: Eating disorders and menstrual dysfunction in adolescents.  Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 253-264.

23.    Golden N.H., Carlson J.L.: The pathophysiology of amenorrhea in the adolescent. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 163-178.

24.    Muñoz M.T., Argente J.: Anorexia nervosa: hypogonadotrophic hypogonadism and bone mineral density. Horm Res 2002; 57 (Suppl 2): 57-62.

25.    Weiner H.: The hypothalamic-pituitary-ovarian axis in anorexia and bulimia nervosa. An Appraisal. In J Eat Dis 2006; 2: 109-116.

26.    Jayasinghe Y., Grover S.R., Zacharin M.: Current concepts in bone and reproductive health in adolescents with anorexia nervosa. BJOG 2008; 115: 304-315.

27.    Mastorakos G., Pavlatou M.G., Mizamtsidi M.: The hypothalamic-pituitary-adrenal and the hypothalamic-pituitary-gonadal axes interplay. Pediatr Endocrinol Rev 2006; 3 (Suppl 1): 172-181.

28.    Miller K.K., Lawson E.A., Mathur V. i wsp.: Androgens in women with anorexia nervosa and normal-weight women with hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1334-1339.

29.    Wabitsch M., Ballauff A., Holl i wsp.: Serum leptin, gonadotropin, and testosterone concentrations in male patients with anorexia nervosa during weight gain. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2982-2988.

30.    Edler C., Lipson S.F., Keel P.K.: Ovarian hormones and binge eating in bulimia nervosa. Psychol Med 2007; 37: 131-141.

31.    Resch M., Szendei G., Haász P.: Bulimia from a gynecological view: hormonal changes.
J Obstet Gynaecol 2004; 24: 907-910.

32.    Naessén S., Carlström K., Garoff L. i wsp.: Polycystic ovary syndrome in bulimic women-an evaluation based on the new diagnostic criteria. Gynecol Endocrinol 2006; 22: 388-394.

33.    Leslie R.D., Isaacs A.J., Gomez J. i wsp.: Hypothalamo-pituitary-thyroid function in anorexia nervosa: influence of weight gain. Br Med J 1978; 2: 526-528.

34.    Walsh B.T.: Endocrine disturbances in anorexia nervosa and depression. Psychosom Med 1982; 44: 85-91.

35.    Reinehr T., Isa A., de Sousa G. i wsp.: Thyroid hormones and their relation to weight status. Horm Res 2008; 70: 51-57.

36.    Gendall K.A., Joyce P.R., Carter F.A. i wsp.: Thyroid indices and treatment outcome in bulimia nervosa. Acta Psychiatr Scand 2003; 108: 190-195.

37.    Altemus M., Hetherington M., Kennedy B. i wsp.: Thyroid function in bulimia nervosa. Psychoneuroendocrinology 1996; 21: 249-261.

38.    Giustina A., Mazziotti G., Canalis E.: Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton.  Endocr Rev 2008; 29: 535-559.

39.    Argente J., Caballo N., Barrios V. i wsp.: Multiple endocrine abnormalities of the growth hormone and insulin-like growth factor axis in patients with anorexia nervosa: effect of short- and long-term weight recuperation.
J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2084-2092.

40.    Gianotti L., Lanfranco F., Ramunni J. i wsp.: GH/IGF-I axis in anorexia nervosa. Eat Weight Disord 2002; 7: 94-105.

41.    Misra M., Miller K.K., Stewart V. i wsp.: Ghrelin and bone metabolism in adolescent girls with anorexia nervosa and healthy adolescents.
J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5082-5087.

42.    Pozo J., Martos-Moreno G.A., Barrios V. i wsp.: The IGF system in childhood: physiology and clinical implications. J Endocrinol Invest 2005; 28 (5 Suppl): 38-42.

43.    Hashizume K., Suzuki S., Komatsu A. i wsp.: Administration of recombinant human growth hormone normalizes GH-IGF1 axis and improves malnutrition-related disorders in patients with anorexia nervosa. Endocr J 2007; 54: 319-327.

44.    Naessén S., Carlström K., Glant R. i wsp.: Bone mineral density in bulimic women – influence of endocrine factors and previous anorexia. Eur J Endocrinol 2006; 155: 245-251.

45.    Krysiak R., Okopień B., Belowski D. i wsp.: Recent insights into body weight control: from physiology to pathology. J Pept Sci 2001; 7: 571-578.

46.    Bailer U.F., Kaye W.H.: A review of neuropeptide and neuroendocrine dysregulation in anorexia and bulimia nervosa. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2003; 2: 53-59.

47.    Seibel M.J.: Bone turnover in nutrition-related disorders. Wien Med Wochenschr 2007; 157: 582-588.

48.    Zipfel S., Seibel M.J., Löwe B.  i wsp.: Osteoporosis in eating disorders: a follow-up study of patients with anorexia and bulimia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5227-5233.

49.    Heer M., Mika C., Grzella I. i wsp.: Bone turnover during inpatient nutritional therapy and outpatient follow-up in patients with anorexia nervosa compared with that in healthy control subjects. Am J Clin Nutr 2004; 80: 774-781.

50.    Bachrach L.K.: Consensus and controversy regarding osteoporosis in the pediatric population. Endocr Pract 2007; 13: 513-520.

51.    Misra M., Klibanski A.: Anorexia nervosa and osteoporosis. Rev Endocr Metab Disord 2006; 7: 91-99.

52.    Miller K.K., Lee E.E., Lawson E.A. i wsp.: Determinants of skeletal loss and recovery in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2931-2937.

53.    Bruni V., Filicetti M.F., Pontello V.: Open issues in anorexia nervosa: prevention and therapy of bone loss. Ann N Y Acad Sci 2006; 1092: 91-102.

54.    Misra M.: Long-term skeletal effects of eating disorders with onset in adolescence. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 212-218.

55.    Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S.: Tkanka tłuszczowa – nowy narząd wydzielania wewnętrznego. Przegl Lek 2005; 62: 919-923.

56.    Dolezalova R., Lacinova Z., Dolinkova M. i wsp.: Changes of endocrine function of adipose tissue in anorexia nervosa: comparison of circulating levels versus subcutaneous mRNA expression. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67: 674-678.

57.    Tagami T., Satoh N., Usui T. i wsp.: Adiponectin in anorexia nervosa and bulimia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1833-1837.

58.    Housova J., Anderlova K., Krizová J. i wsp.: Serum adiponectin and resistin concentrations in patients with restrictive and binge/purge form of anorexia nervosa and bulimia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1366-1370.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Robert Krysiak
Klinika Chorób Wewnętrznych
i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii,
Śląski Uniwersytet Medyczny,
40-752 Katowice, ul. Medyków 18 
Tel./fax: 32 252 39 02
e-mail: r.krysiak@interia.pl

Pracę nadesłano: 23.12.2009 r.
Przyjęto do druku: 22.05.2010 r.