WSTĘP

Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest znany od 1897 r. na całym świecie pod nazwą aspiryna i stosowany początkowo jako lek przeciwzapalny, przeciwgorączkowy i przeciwbólowy [1], a od roku 1971 również jako lek przeciwpłytkowy [1, 2, 3]. Działanie przeciwpłytkowe ASA polega na nieodwracalnym zahamowaniu  cyklooksygenazy-1 (COX-1), czego biologicznym efektem jest wydłużenie czasu krwawienia i całkowite zahamowanie agregacji płytkowej na okres 7-10 dni, czyli do dnia odnowienia populacji płytek [4]. Efekt taki pojawia się już po podaniu jednorazowej dawki 100 mg ASA [1]. Utrzymanie stanu antyagregacyjnego wymaga codziennego, regularnego podawania leku.

Preparaty ASA są powszechnie stosowane w profilaktyce pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych, również chorób naczyniowych mózgu. U osób regularnie zażywających ASA stwierdzono redukcję o jedną czwartą częstości występowania zawałów serca i udarów mózgu [1, 5]. Obecne badania wskazują na różną aktywność ASA u leczonych nim osób. Opisano zjawisko oporności na ASA: klinicznej i laboratoryjnej. Oporność kliniczna występuje wówczas, gdy u osoby leczonej preparatem ASA wystąpi zdarzenie sercowo-naczyniowe, zaś o oporności laboratoryjnej mówi się wtedy, gdy zjawisko to zostaje jedynie stwierdzone na podstawie wyników badań laboratoryjnych [6].

Celem przeprowadzonych badań było określenie częstości występowania zjawiska oporności na ASA u chorych leczonych w Klinice Neurologii w Zabrzu z rozpoznanym przejściowym niedokrwieniem mózgu (transient ischemic attaca, TIA) lub udarem niedokrwiennym mózgu, u których w prewencji wtórnej zastosowano ASA.

MATERIAŁ I METODY

Badaniami objęto 20 chorych (14 kobiet, 6 mężczyzn) hospitalizowanych w Klinice Neurologii z powodu TIA (7 osób) lub udaru niedokrwiennego mózgu (13 osób), średnia wieku 66,8±11,1 lat. U wszystkich badanych od pierwszej doby hospitalizacji i przez cały pobyt stosowano ASA w dawce 150 mg/dobę, jak również wszystkim zalecono kontynuowanie terapii po wypisie ze szpitala. Przed obecnym zachorowaniem badani nie zażywali ASA.

Kryteria włączenia do badania: ostre niedokrwienie mózgu (TIA lub udar niedokrwienny), wiek poniżej 80 lat, świadoma zgoda chorego na udział w badaniu, stosowanie ASA w dawce 150 mg/dobę, niestosowanie innych leków przeciwpłytkowych ani niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Kryteria wyłączenia: przebyty udar krwotoczny, występowanie u chorego migotania przedsionków, stosowanie innych leków przeciwpłytkowych (tiklopidyny, klopidogrelu, dipirydamolu itd.), przewlekłe leczenie NLPZ, stosowanie heparyny lub heparyn drobnocząsteczkowych, liczba płytek krwi poniżej 150 x 103/uL lub powyżej 450 x 103/uL, występowanie krwawienia w wywiadzie, poziom hemoglobiny poniżej 10 mg%, brak zgody na udział w badaniu.

Badanie uzyskało zgodę Komisji Bioetycznej przy Śląskim Uniwersytecie Medycznym w Katowicach.

U wszystkich badanych przeprowadzono badanie internistyczne i neurologiczne, ponadto wykonano badanie morfologii krwi, ocenę poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i trójglicerydów.

Ocenę funkcji płytek wykonywano w okresie od 4. dnia do 2 tygodni od zastosowania pierwszej dawki ASA (BADANIE I), a następnie po 6±1 miesiącach (BADANIE II) oraz po 12±1 miesiącach (BADANIE III). Badanie wykonano przy pomocy aparatu Platelet Function Analyzer-100 (PFA-100). Ponadto u wszystkich pacjentów przeprowadzono badanie agregacji płytek krwi w osoczu bogatopłytkowym metodą fotometryczną wg Borna.

Oznaczenie funkcji płytek przy pomocy aparatu PFA-100 [7-9]

Aparat Platelet Function Analyzer-100 (PFA-100) jest w pełni zautomatyzowanym analizatorem służącym do badania parametrów hemostazy pierwotnej. PFA pozwala na szybką ocenę funkcji płytek w małej ilości (4 ml) pełnej krwi pobranej na antykoagulant (cytrynian). Aparat PFA-100 tworzy wraz z kasetkami odczynnikowymi system, na którym symulowane są in vitro procesy zachodzące w przypadku uszkodzenia naczynia, takie jak adhezja czy agregacja płytek krwi. Pojedyncza kasetka składa się z wielu elementów. Krew pobrana na antykoagulant jest aspirowana z pojemnika na krew przez kapilarkę i aperturę. Membrana pokryta jest kolagenem. Dodatkowo pokryta jest przez epinefrynę lub ADP. Podczas testu płytki zaczynają przylegać do kolagenu. Następnie płytki ulegają agregacji i zaczynają uwalniać czynniki, które kontaktują się z agonistami – epinefryną lub ADP. Zasadą pomiaru w PFA-100 jest wykrycie powstania płytkowego skrzepu, który z kolei powoduje zatykanie apertury. PFA określa czas od wystartowania pomiaru do pełnej okluzji apertury i drukuje ten interwał jako czas okluzji (Closure Time, CT). Czas okluzji jest wskaźnikiem funkcji płytek krwi w krwi pełnej. Kasetka Collagen/Epinephrine (CEPI) jest pierwotnym testem wykrywającym dysfunkcję przy wewnętrznych defektach płytek lub ekspozycji na czynniki hamujące. Kasetka Collagen/ADP (CADP) weryfikuje, czy wynik uzyskany przy pomocy kasetki CEPI jest spowodowany przez leki antyagregacyjne. Wartości referencyjne dla laboratorium wynoszą odpowiednio: dla CEPI: 85-165 s, dla CADP: 71-118 s.

Inhibicję płytek w przebiegu leczenia ASA uznawano za wystarczającą („aspirynowrażliwość”), gdy stwierdzono wydłużenie czasu okluzji dla CEPI (>165 s), zaś dla CADP czas okluzji mieścił się w zakresie normy (71-118 s). Brak reakcji na ASA („aspirynooporność”) rozpoznano, gdy dla CEPI czas okluzji mieścił się w granicach normy.

Pomiar agregacji metodą fotometryczną wg Borna [10, 11]

Zasadą tej metody jest ciągły pomiar zmian transmisji światła przechodzącego przez stale mieszane osocze bogatopłytkowe. W wyniku tworzenia się agregatów płytkowych dochodzi do zwiększenia się transmisji światła, przy czym stopień wzrostu transmisji zależy od nasilenia procesu agregacji płytek. Do oceny zapisu agregacji przyjęto wg Caena i Sultan dwa parametry: intensywność agregacji i oraz szybkość agregacji V. Intensywność to wielkość wychylenia krzywej agregacji w czasie 2 minut od dodania induktora. W przypadku szybkiej dezagregacji płytek, gdy i = 0, oblicza się maksymalne wychylenie krzywej agregacji, niezależnie od czasu określając je jako imax. Do oceny szybkości agregacji wyznacza się dwie linie proste: styczną do krzywej agregacji przechodzącą przez punkt zerowy – moment dodania induktora (A) oraz prostą przeprowadzoną prostopadle do linii zerowej przez punkt odpowiadający czasowi 45 s od rozpoczęcia agregacji płytek (B). Miejsce przecięcia obu prostych oznaczono jako punkt C. Szybkość oblicza się ze wzoru - ryc. 1.
 
BD to odcinek odpowiadający całkowitej różnicy gęstości optycznej między osoczem ubogo- i bogatopłytkowym. Przebieg reakcji zapisywany był w formie krzywej na rejestratorze współpracującym z agregometrem.

Badanie agregacji płytek krwi metodą fotometryczną przeprowadzono przy pomocy agregometru dwukanałowego z rejestratorem firmy Chrono-Log Corporation. W celu wykonania badania u każdego chorego pobrano 5 ml krwi żylnej na 110 mol/l cytrynian sodowy (1 część cytrynianu + 9 części krwi żylnej). Po pobraniu każdą próbkę delikatnie wymieszano i dostarczono do laboratorium, ponieważ badanie powinno być wykonane do 2 godzin od pobrania krwi.  

W oznaczanej próbce krwi liczba płytek powinna wynosić 250 x 109/l. W razie potrzeby próbkę korygowano przez rozcieńczenie autologicznym osoczem ubogopłytkowym.

W badaniu stosowano gotowe odczynniki firmy Chrono-Log Corporation. Ponadto używano kuwety jednorazowe z mieszadełkami oraz pisaki do rejestratora, a także końcówki jednorazowe typu eppendorf do pipety automatycznej o pojemności od 0,5 ul do 10 ul. Czynnikami agregującymi były: dwufosforan adenozyny (ADP) w stężeniu 10 uM oraz kolagen w stężeniu 2 ug/mL.  

Wartości referencyjne dla laboratorium obliczono na podstawie oceny funkcji płytek krwi metodą fotometryczną wg Borna u 30 zdrowych ochotników, nie zażywających żadnych leków. Przyjęto, że inhibicja płytek w przebiegu leczenia ASA była wystarczająca („aspirynowrażliwość”), gdy szybkość agregacji po zastosowaniu ADP była mniejsza lub równa 40%, a po zastosowaniu kolagenu – mniejsza lub równa 22%. Brak reakcji na ASA („aspirynooporność”) uznawano wtedy, gdy szybkość agregacji po zastosowaniu ADP była większa niż 40% oraz po zastosowaniu kolagenu – większa niż 22%.

WYNIKI

Stopień niesprawności chorych oceniono przy pomocy skali Barthel (81±11 pkt) oraz Rankin (1,7±0,7 pkt). Badaniem neurologicznym stwierdzono zespół móżdżkowy u 5 osób, niedowład prawostronny u 6 osób, niedowład lewostronny u 7 osób, afazję u 1 osoby oraz stan prawidłowy u 1 osoby. W badanej grupie stwierdzono występowanie następujących czynników ryzyka: cukrzyca (2 osoby), choroba wieńcowa (12 osób), nadciśnienie tętnicze (12 osób), miażdżyca (15 osób), migotanie przedsionków (2 osoby), nikotynizm (5 osób), nadużywanie alkoholu (1 osoba). Poza ASA chorzy przyjmowali następujące leki: hypotensyjne (diuretyki – 6 osób, ACE inhibitory – 8 osób, blokery kanałów wapniowych – 7 osób, beta-blokery – 5 osób, nitraty – 6 osób), statyny (11 osób), antydepresyjne (4 osoby), naczyniowe (6 osób).  

Badanie I

Badanie przeprowadzono u 20 osób w czasie od 4. dnia do 2 tygodni od wystąpienia epizodu naczyniowego. W przeprowadzonym badaniu funkcji płytek krwi przy pomocy aparatu PFA-100 u żadnego z chorych nie stwierdzono oporności na ASA. Natomiast w badaniu agregacji płytek krwi metodą fotometryczną oporność na ASA rozpoznano u 1 chorego, zaś częściową oporność (jedynie po zastosowaniu ADP) – u 3 chorych.

Nie stwierdzono zgodności pomiędzy uzyskanymi wynikami PFA-100 oraz w metodzie tradycyjnej agregometrii optycznej.

Badanie II

Badanie zostało przeprowadzone u 16 osób po 6±1 miesiącach od wystąpienia epizodu naczyniowego. 4 osoby nie zgłosiły się (20%). W przeprowadzonym badaniu funkcji płytek przy pomocy aparatu PFA-100 u 6 osób zaobserwowano zjawisko oporności na ASA (37,5%). U osób tych zmodyfikowano dawkę przyjmowanego kwasu acetylosalicylowego (dawka została zwiększona do wartości 325 mg%).

Z kolei w badaniu agregacji płytek krwi metodą fotometryczną nie stwierdzono oporności na ASA u żadnego chorego, zaś częściową oporność wykazano u 4 chorych (u 3 osób po zastosowaniu ADP oraz u 1 osoby po zastosowaniu kolagenu).

Nie stwierdzono zgodności pomiędzy uzyskanymi wynikami PFA-100 oraz w metodzie tradycyjnej agregometrii optycznej.

Nie stwierdzono korelacji pomiędzy wiekiem, płcią, stopniem sprawności chorych ustalonym przy pomocy skali Barthel oraz Rankin, wartością cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, trójglicerydów oraz rodzajem zażywanych dodatkowo leków a zjawiskiem oporności na ASA określonym przy pomocy PFA-100.

Badanie III

Badanie zostało przeprowadzone u 13 osób po 12±1 miesiącach od wystąpienia epizodu naczyniowego. 7 osób nie zgłosiło się, w tym jedna, u której w poprzednim badaniu stwierdzono oporność na ASA (35%).

W przeprowadzonym badaniu funkcji płytek przy pomocy aparatu PFA-100 u 3 chorych stwierdzono zjawisko oporności na ASA (23%). Wśród nich była jedna osoba, u której stwierdzono oporność podczas Badania II.

Natomiast u 4 chorych, u których w Badaniu II zaobserwowano zjawisko „aspirynooporności”, zwiększenie dawki przyjmowanego kwasu acetylosalicylowego spowodowało ponowne osiągnięcie stanu antyagregacyjnego.

Z kolei w badaniu agregacji płytek krwi metodą fotometryczną oporność na ASA rozpoznano u 1 chorego, zaś częściową oporność (jedynie po zastosowaniu ADP) – u 2 chorych.

Również nie stwierdzono zgodności pomiędzy uzyskanymi wynikami PFA-100 oraz w metodzie tradycyjnej agregometrii optycznej.

W trakcie prowadzonej obserwacji u żadnego z pacjentów nie wystąpił incydent naczyniowy (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica tętnic kończyn dolnych) ani nie obserwowano objawów niepożądanych zażywanych leków.

DYSKUSJA

Zjawisko oporności laboratoryjnej na działanie aspiryny opisywano u chorych po udarze mózgu (do 60% badanych), w miażdżycy kończyn dolnych (do 60%), w stabilnej chorobie wieńcowej (do 70%) i u chorych bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego (do 80%) [12-15]. Odsetek chorych „aspirynoopornych” był różny w zależności od zastosowanej metody i warunków badania.

W przeprowadzonym przez nas początkowym badaniu funkcji płytek krwi (w trakcie hospitalizacji) przy pomocy aparatu PFA-100 u żadnego z chorych nie stwierdzono oporności na aspirynę. Natomiast w badaniu kolejnym, po 6 miesiącach, zjawisko to wystąpiło już u 6 chorych (37,5%). Zwiększenie dawki aspiryny pozwoliło jednak u większości z nich na ponowne osiągnięcie stanu antyagregacyjnego.

W literaturze również opisywane są zmiany oporności na ASA w czasie stosowania leku. W pracy Berrouschot i wsp. dokonano prospektywnej oceny funkcji płytek krwi u 291 chorych po udarze mózgu, zażywających ASA w dawce 300 mg. Stwierdzono pierwotną oporność na ASA u 7,2% chorych (początkowa niewystarczająca inhibicja płytek), zaś 4,1% uznano za wtórnie opornych (niewystarczająca inhibicja płytek, która pojawiła się w czasie rocznej obserwacji). Wszyscy oporni na ASA otrzymali klopidogrel, który spowodował wystarczający efekt przeciwpłytkowy [16].

W przeprowadzonym przez nas badaniu nie stwierdziliśmy korelacji pomiędzy wiekiem, płcią, stopniem sprawności chorych, wartością cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, trójglicerydów oraz rodzajem zażywanych dodatkowo leków a zjawiskiem oporności na ASA. Zauważyliśmy natomiast związek z dawką leku. U 4 chorych, u których w drugim badaniu (po 6 miesiącach od zachorowania) zaobserwowano zjawisko „aspirynooporności”, zwiększenie dawki przyjmowanego kwasu acetylosalicylowego do 325 mg dziennie pozwoliło na ponowne osiągnięcie stanu antyagregacyjnego. Częstsze występowanie oporności na ASA u osób zażywających niższe dawki leku odnotowali również niektórzy badacze [19, 25], inni natomiast nie zauważyli takiej zależności [2, 26].

W dostępnym piśmiennictwie istnieją natomiast doniesienia dotyczące związku między opornością na ASA a starszym wiekiem, brakiem współpracy z pacjentem, paleniem papierosów, hiperlipidemią, hiperglikemią, zażywanymi lekami i substancjami (zwłaszcza NLPZ i statynami), czynnikami genetycznymi, wystąpieniem ostrego zespołu wieńcowego, świeżego udaru mózgu, małą aktywnością ruchową [17]. Karepov i wsp. stwierdzili związek między występowaniem oporności na ASA a trójglicerydemią [18]. W badaniu Friend i wsp. u 69% pacjentów z hiperlipidemią stwierdzono zmniejszoną odpowiedź płytkową na ASA, znajdując korelacje pomiędzy stężeniem cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL. 86% osób z grupy „aspirynoopornych” pacjentów zażywała leki hipolipemizujące [19]. Wg niektórych badaczy pacjenci starsi częściej wykazują brak odpowiedzi na aspirynę i wymagają stosowania większych dawek dla jej efektywnego działania [20, 21]. W nielicznych doniesieniach oporność na ASA częściej odnotowywana była u kobiet [20, 22]. W kilku badaniach zaobserwowano zwiększoną agregację płytkową u palaczy papierosów pomimo stosowania preparatów ASA [23, 24].

Obecnie często używa się terminu oporności prawdziwej i pozornej. Prawdziwa oporność na ASA jest opornością farmakodynamiczną, wynikającą ze zmiany w obrębie docelowego miejsca działania leku. Może być spowodowana zmianą konformacji przestrzennej COX-1 na skutek polimorfizmu genetycznego lub przejściowym zablokowaniem miejsca aktywnego enzymu przez inny lek [6, 27]. Przyczyną oporności pozornej (czyli odwracalnej) może być z kolei brak współpracy z pacjentem (zaprzestanie przyjmowania leku przez chorego), zbyt mała dawka leku, niewłaściwa postać ASA, interakcje z innymi lekami i substancjami.  

Na postawie licznych badań stwierdzono zależność między opornością laboratoryjną a opornością kliniczną, czyli wystąpieniem incydentu zakrzepicy tętniczej, mimo stosowania aspiryny [14]. Gum i wsp. dokonali prospektywnej oceny 326 chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Stwierdzili, iż w grupie chorych opornych na ASA występowała wyższa śmiertelność oraz częstsze epizody zawału serca i udaru mózgu [28]. Krasopoulos i wsp. dokonali metaanalizy 20 badań (2930 chorych zażywających aspirynę 75-325 dziennie) i stwierdzili, że pacjenci oporni na ASA mają większe ryzyko śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych niż „aspirynowrażliwi” [29]. Istnieją jednakże również doniesienia, których autorzy nie dostrzegli związku między zjawiskiem laboratoryjnej oporności na aspirynę a wystąpieniem incydentu zakrzepicy. Boncoraglio i wsp. zbadali 129 osób zażywających ASA po udarze mózgu, TIA lub z otępieniem naczyniopochodnym. Przy pomocy PFA-100 stwierdzili oporność na aspirynę u 20% badanych. W ciągu 56-miesięcznego okresu obserwacji epizody zakrzepicy wystąpiły u podobnego odsetka badanych „aspirynowrażliwych” i „aspirynoopornych” [30]. Podobne wyniki uzyskali Christiaens i wsp. obserwując 97 chorych ze stabilną chorobą wieńcową w ciągu 2,5 roku [31]. Wśród badanych przez nas osób u żadnego chorego nie wystąpił incydent zakrzepicy tętniczej; czas obserwacji był jednakże krótki (12 miesięcy).

W przeprowadzonym przez nas badaniu nie stwierdziliśmy zgodności wyników dwóch zastosowanych metod oceny funkcji płytek krwi: we krwi pełnej przy pomocy aparatu PFA-100 oraz w osoczu bogatopłytkowym metodą agregacji optycznej wg Borna. Zjawisko braku zgodności stosowanych metod oceny funkcji płytek krwi zostało opisane również przez wielu innych badaczy. Harrison i wsp. ocenili funkcję płytek krwi u 100 chorych w fazie ostrej oraz u 72 chorych po roku od wystąpienia TIA lub udaru mózgu przy pomocy trzech różnych metod: PFA-100, VerifyNow-ASA i agregometrii optycznej. Zaobserwowali niewielką zgodność wyników; w fazie ostrej tylko u 2% chorych rozpoznano oporność na aspirynę we wszystkich 3 testach, zaś w fazie przewlekłej – tylko u 1 osoby [32, 33]. Seok i wsp. dokonali oceny zjawiska oporności na aspirynę u 88 chorych po udarze mózgu przy pomocy Rapid Platelet Function Assay-Aspirin (RPFA-ASA)
oraz oznaczając poziom 11-dehydrotromboksanu B2 (TX-B2) w moczu. Stwierdzili słabą korelację pomiędzy wynikami obu metod (r=0,115, p=0,34) [34]. Faraday i wsp. ocenili funkcję płytek krwi u 1311 osób zażywających ASA w dawce 81 mg dziennie w prewencji pierwotnej. Częstość występowania oporności na ASA była następująca: 0,4% (w metodzie agregometrii optycznej z zastosowaniem ADP i kwasu arachidonowego), 14% (w PFA-100), 18,5% (podczas oznaczania poziomu 11-dehydrotromboksanu w moczu). Jedynie u 0,2% badanych stwierdzono oporność na ASA trzema metodami, zaś u 6% przy pomocy dwóch metod: PFA-100 i pomiaru 11-dehydrotromboksanu [35].

Z kolei Lordkipanidze i wsp. porównali 6 najczęściej stosowanych testów oceny efektywności ASA. Wyniki uzyskane różnymi testami były całkowicie sprzeczne, zaś częstość występowania oporności na ASA w tej samej grupie chorych – w zależności od metody – wynosiła od 3% do 60% [36].

Należy zatem zauważyć, że nie można zamiennie stosować laboratoryjnych metod oceny funkcji płytek krwi w długofalowej obserwacji tych samych chorych; w każdej z nich bowiem ocenie podlega inny mechanizm związany z aktywacją i reaktywnością płytek. Monitorując działanie leku u danego pacjenta powinno się stosować zawsze tę samą metodę. Ponadto, mówiąc o oporności laboratoryjnej na działanie danego leku przeciwpłytkowego, należy zawsze zaznaczyć, jaką metodą została ona określona.

Na podstawie przeprowadzonych badań uważamy, iż metoda PFA-100 jest bardziej wiarygodna niż metoda klasycznej agregometrii optycznej, gdyż jest to oznaczenie we krwi pełnej, a badana próbka nie podlega tylu procesom przygotowawczym, co w metodzie Borna, tym samym możliwość błędu laboratoryjnego jest zdecydowanie mniejsza.

Przeprowadzone badanie miało charakter pilotażowy i będzie kontynuowane w celu powiększenia grupy badanej oraz wydłużenia czasu obserwacji.

PODSUMOWANIE

Zastosowane metody pozwoliły na wykrycie zjawiska oporności na aspirynę u części chorych stosujących ASA w prewencji wtórnej udaru mózgu. U niektórych badanych zjawisko to było odwracalne po zwiększeniu dawki leku. Brak zgodności wyników stosowanych metod przemawia za znaczną heterogennością zjawiska oporności na aspirynę oraz wskazuje na konieczność rozważnego doboru metody laboratoryjnej w celu monitorowania przeciwpłytkowego działania aspiryny w praktyce klinicznej.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Jack D.B.: One hundret years of aspirin. Lancet 1997; 350: 437-439.

2.     Antiplatelet Trialist` Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.

3.     Vane J.R.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 1971; 231: 232-235.

4.     Musiał J.: Leki przeciwpłytkowe. [W:] Łopaciuk S. (red.): Zakrzepy i zatory. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Wydanie 2, Warszawa 2000: 159-162.

5.     Antithrombotic Trialist` Collaboration Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.  

6.     Kamińska M., Musiał W.J., Osada J., Dąbrowska M.: Problem „oporności” na leki przeciwpłytkowe. Terapia Kardiodiabetologia 2009; 4: 28-33.

7.     Watała C., Golański J., Chiżyński K. i wsp.: Zastosowanie analizatora funkcji płytek PFA-100 oraz metody agregacji we krwi pełnej do oceny wrażliwości płytek krwi na działanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny). Czy możliwa jest wiarygodna laboratoryjna weryfikacja leczenia przeciwpłytkowego? Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2000; 1 (7): 355-361.

8.     Kundu S.K., Heilmann E.J., Sio R., Garcia C., Davidson R.M., Ostgaard R.A.: Description of an in vitro platelet function analyser – PFA 100. Semin Thromb Hemost 1995; 21 (Suppl. 2): 106-112.

9.     Bock M., de Haan J., Beck K.H. i wsp.: Standardisation of the PFA-100 Platelet Function Test in 105 mmol/L buffered citrate; effect of gender, smoking, and oral contraceptives. British Journal of Haematology 1999; 106: 898-904.

10.     Born G.V.R.: Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature 1962; 194: 927-929.

11.     Born G.V.R., Dearnley R., Foulks J.G., Sharp D.E.: Quantification of the morphological reaction of platelets to aggregating agents and of its reversal by aggregation inhibitors. J Physiol 1978; 280: 193-212.

12.    Bernstein P.L., Jacobson B.F., Connor M.D., Becker P.J.: Aspirin resistance in south African Caucasian patients with thrombotic cerebrovascular events. J Neurol Sci 2009; 277 (1-2): 80-82.

13.    Bennet D., Yan B., Macgregor L., Eccleston D., Davis S.M.: A pilot study of resistance to aspirin in stroke patients. J Clin Neurosci 2008; 15 (11): 1204-1209.

14.    Zimmermann N., Hohlfeld T.: Clinical implications of aspirin resistance. Thromb Haemost 2008; 100 (3): 379-390.

15.    Dharmasaroja P.: Aspirin non-responders in Thai ischaemic stroke/TIA patients. J Med Assoc Thai 2008; 91 (6): 818-821.

16.    Berrouschot J., Schwetlick B., von Twickel G., Fischer C., Uhlemann H., Siegemund T., Siegemund A., Roessler A.: Aspirin resistance in secondary stroke prevention. Acta Neurol Scand 2006; 113: 31-35.

17.    Coma-Canella I., Velasc A.: Variability in individual responsiveness to aspirin: clinical implications and treatment. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2007; 7 (4): 274-287.

18.    Karepov V., Tolpina G., Kuliczkowski W., Serebruany V.: Plasma triglycerides as predictors of platelet responsiveness to aspirin in patients after first ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2008; 26 (3): 272-276.

19.    Friend M., Vucenik I., Miller M.: Platelet responiveness to aspirin in patients with hyperlipidemia. BMJ 2003; 326: 82-83.

20.    Macchi L., Christaens L., Brizard A. i wsp.: Resistance to aspirin in vitro in associated  with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res 2002; 107: 45-49.

21.    Alberts M.J., Bergman D.L., Molner E., Jovanovic B.D., Ushiwata I., Teruya J.: Antiplatelet effect of aspirin in patients with cerebrovascular disease. Stroke 2004; 35: 175-178.

22.    Gum P.A., Kottke-Marchand K., Poggio E.D. i wsp.: Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 88: 230-235.

23.    Hung J., Lam J.Y.T., Lacoste L. i wsp.: Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. Circulation 1995; 92: 2432-2436.

24.    Davis J.W., Hartman C.R., Lewis H.D. i wsp.:  Cigarette smoking – induced enhancement of platelet function: lack of prevention by aspirin in men with coronary artery disease. J Lab Clin Med 1985; 105: 479-483.

25.    Cabe D.J.H., Harrison P., Mackie I.J., Sidhu P.S., Lawrie A.S., Purdy G., Machin S., Brown M.M.: Assessment of the antiplatelet effects of low to medium dose aspirin in the early and late phases after ischaemic stroke and TIA. Platelets 2005; 16 (5): 269-280.

26.    Dutch TIA Trial Study Group: A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack of minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325: 1261-1266.

27.    Hohlfeld T., Weber A.A., Junghans U., Schumacher M., Boucher M., Schror K., Siebler M.: Variable platelet response to aspirin in patients with ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2007; 24 (1): 43-50.

28.    Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., White J., Topol E.J.: A prospective blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. JACC 2003; 41: 961-965.

29.    Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W.S., Buchanan M.R.: Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and metaanalysis. BMJ 2008; 336 (7637): 195-196.

30.    Boncoraglio G.B., Bodini A., Brambilla C., Corsini E., Carriero M.R., Parati E.A.: Aspirin resistance determined with PFA-100 does not predict new thrombotic events in patients with stable ischaemic cerebrovascular disease. Clin Neurol Neurosurg 2009; 111 (3): 270-273.

31.    Christiaens L., Ragot S., Mergy J., Allal J., Macchi L.: Major clinical vascular events and aspirin–resistance status as determined by the PFA-100 method among patients with stable coronary artery disease: a prospective study. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2008; 19 (3): 235-239.

32.    Harrison P., Segal H., Silver L., Syed A., Cuthbertson F.C., Rothwell P.M.: Lack of reproducibility of assessment of aspirin responsiveness by optical aggregometry and two platelet function tests. Platelets 2008; 19 (2): 119-124.

33.    Harrison P., Segal H., Blasbery K., Furtado C., Silver L., Rothwell P.M.: Screening for aspirin responsiveness after transient ischaemic attack and stroke: comparison of 2 point-of-care platelet function tests with optical aggregometry. Stroke 2005; 36 (5): 1001-1005.

34.    Seok J.I., Joo I.S., Yoon J.H., Choi Y.J., Lee P.H., Huh K., Bang O.Y.: Can aspirin resistance be clinically predicted in stroke patients? Clin Neurol Neurosurg 2008; 110 (2): 110-116.

35.    Faraday N., Becker D.M., Yanek L.R., Herrera-Galeano J.E., Segal J.B., Moy T.F., Bray P.F., Becker L.C.: Relation between atherosclerosis risk factors and aspirin resistance in a primary prevention population. Am J Cardiol 2006; 98 (6): 774-779.

36.    Lordkipanidze M., Pharand C., Schampaerr E. i wsp.: A comparison of six major platelets function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary heart disease. Eur Hart J 2007; 28: 1702-1708.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Beata Łabuz-Roszak
Klinika Neurologii SUM
41-800 Zabrze, ul. 3-go Maja 13/15
tel.: 32 370 45 84
e-mail: beatamaria.pl@hoga.pl

Pracę nadesłano: 20.11.2009 r.
Przyjęto do druku: 12.07.2010 r.