WSTĘP

Guz wydzielający katecholaminy, powstający z chromafinowych komórek układu współczulnego, został po raz pierwszy nazwany pheochromocytoma przez Polla w 1905 r. Termin nawiązuje do dysku (pheo) koloru (chromo) powierzchni guza wystawionej na działanie dwuchromianu [1]. Pheochromocytoma jest neuroendokrynowym guzem zdolnym do produkcji, gromadzenia i wydzielania amin biogennych [2]. Występuje u około 0,1% ogólnej populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym [3].

Około 10% guzów chromochłonnych leży poza nadnerczami, 10% występuje obustronnie w nadnerczach, 10% ma złośliwy charakter. Klasyczna triada objawów w guzie chromochłonnym to epizodyczny ból głowy, zlewne poty i tachykardia. Jakkolwiek nowotwór ten może przyjmować wysoce zróżnicowany obraz kliniczny. Rzadkość występowania i zmienność obrazu klinicznego guza czyni go trudnym do zdiagnozowania we wczesnym stadium. Około 10% pheochromocytoma jest stwierdzana przypadkowo podczas badań radiologicznych niezwiązanych z diagnostyką guza lub podczas autopsji [4]. Około 90% guzów chromochłonnych jest zlokalizowana poniżej przepony, 85-90% z obecnością w rdzeniu nadnerczy. Pheochromocytoma wewnątrz klatki piersiowej występuje u 10% chorych i powstaje w bruździe żebrowo-kręgowej w bliskim związku z pniem współczulnym. Guz należy wówczas różnicować z nerwiakiem przyzwojowym. Nerwiaki przyzwojowe rzadko dają przerzuty do płuc. Guzy nowotworowe dają pozytywną reakcję chemiczną z cytokeratynami i desmoplakiną, podczas gdy przyzwojaki pozostają bierne wobec tych dwóch markerów [5]. Inne lokalizacje guza chromochłonnego spotykane w literaturze to: odbyt, dystalny odcinek moczowodu, okolica krzyżowoguziczna, nasieniowód, torebka nerki, więzadło szerokie macicy, jajnik, pochwa [6]. W opisanym przypadku doszło do zajęcia płuc, ściany serca, węzłów chłonnych śródpiersia i drugiego nadnercza.

OPIS PRZYPADKU

58-letni pacjent z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, bez wcześniejszych dolegliwości ze strony układu oddechowego został przekazany ze Szpitala Rejonowego w Zabrzu celem diagnostyki cieni okrągłych w obu polach płucnych. W wywiadzie podawał stany podgorączkowe, kaszel – początkowo suchy, następnie z odkrztuszaniem ropnej plwociny. Chory obserwował u siebie spadek masy ciała (5 kg w ciągu dwóch miesięcy). Nadciśnienie tętnicze stwierdzono przed pięciu laty. Ponadto podawał wywiad w kierunku choroby wrzodowej dwunastnicy. Przez 34 lata palił jedną paczkę papierosów na dobę, od 5 lat nie palił. We wrześniu pojawiła się duszność wysiłkowa.

W chwili przyjęcia chory skarżył się na suchy kaszel, duszność wysiłkową. Badaniem fizykalnym stwierdzono osłabienie szmerów pęcherzykowych nad polami obu płuc, sinicę obwodową (pH 7.39; pCO2 22,3; pO2 61,8; SaO2 90,4). Zapis EKG w spoczynku przedstawiał normogram z miarowym rytmem zatokowym o częstości 103/min bez cech niedokrwienia mięśnia sercowego z pojedynczymi pobudzeniami komorowymi. Ciśnienie tętnicze 110/60 mmHg, temperatura 36,4°C, tętno 78. Laboratoryjne wyniki przy przyjęciu prezentowały się następująco: Hgb – 13,6; leukocyty – 17,8; erytrocyty – 5,23; trombocyty – 546; OB – 68; Na – 135; K – 4,36; Cl – 104,5; wsk. protr. – 92,2%; INR – 1,04; czas K-K – 28,5; wapń całkowity w surowicy – 1,99 (norma 2,09-2,7); Asp – 29; Alat – 33; Bil. całk. – norma; kreatynina – 90,2 umol/l; glukoza na czczo – 8,17.

Zdjęcie RTG klatki piersiowej wykonane przy przyjęciu wykazało okrągłe cienie o średnicy do 10 mm, najbardziej nasilone w środkowych i dolnych polach obu płuc (ryc. 1). Wykonana tomografia komputerowa klatki piersiowej i śródpiersia wykazała liczne cienie okrągłe mogące odpowiadać zmianom metastatycznym. Węzły chłonne śródpiersiowe w obrębie prawej wnęki oraz okołotchawicze powiększone do wielkości 2,7 cm.

Równocześnie wykonana KT jamy brzusznej i miednicy mniejszej wykazała obecność guzka lewego nadnercza wielkości 1,8 x 1 cm o niskiej gęstości, przy nadnerczu prawym niezmienionym, oraz drobną zmianę ogniskową o obniżonej gęstości w korze prawej nerki – obraz drobnej torbieli prostej.

U chorego w trakcie diagnostyki wykonano bronchoskopię, w której nie stwierdzono zmian egzofitycznych w obrębie drzewa oskrzelowego. Pobrano wycinki z ostróg, które nie wykazały etiologii zmian. Również wynik hist-pat powiększonego węzła nadobojczykowego, pobranego metodą Daniela, nie wykazał zmian. Popłuczyny oskrzelowe wykazały zawartość Candida spp. oraz Streptococcus alfa-haemolyticus. Z plwociny wyhodowano Klebsiella specles. Posiew krwi był jałowy.

Pacjent został poddany antybiotykoterapii empirycznej. Przebieg kliniczno-radiologiczny sugerowal ciężkie gronkowcowe zapalenie płuc. Podawano: Ciprofloksacyna 2 x 200 mg + Sulperazon 2 x 2 g i.v. + Flukonazol 50 mg/24h p.o., a od 06.11.2008 antybiotykoterapię celowaną (Amikacyna 500 mg/24h  i.v.) z odstawieniem Ciprofloksacyny z Sulperazonem, i od 13.11.2008 Sulfonamid z Trimetoprimem 1440 mg co 12 h i.v., a od 14.11.2008 Wankomycyna 1000 mg i.v. co 12 h. Od dnia przyjęcia podawano Encorton w dawce 30 mg/24h pod osłoną Pantoprazolu 40 mg/24h p.o. jako terapię przewlekłej duszności i ogólnego wyniszczenia, oraz doraźnie Hydrocortison i.v. w razie duszności. Z powodu nadciśnienia tętniczego leczonego od 5 lat podawano 5 mg Bisoprololu/24h. Odpowiednio do stanu klinicznego podawano suplementację dożylną płynami lub terapię diuretykami pętlowymi. Stan chorego systematycznie pogarszał się. Pacjent zmarł po miesiącu pobytu w szpitalu wśród objawów niewydolności krążeniowo-oddechowej.

W badaniu sekcyjnym stwierdzono: guz nowotworowy pierwotny o średnicy 1 cm w gruczole nadnerczowym lewym, liczne guzy płuc średnicy o 0,5-3 cm, przerzuty nowotworowe do węzłów chłonnych śródpiersia, guz nowotworowy przerzutowy w gruczole nadnerczowym prawym, guz nowotworowy przerzutowy do ściany bocznej lewej komory serca. Dodatkowo stwierdzono zapalenie nadżerkowe żołądka i dwunastnicy oraz polipy hyperplastyczne (polipowatość) zstępnicy.

OMÓWIENIE

Dotychczasowe opisy pheochromocytoma uwypuklają głównie objawy kliniczne takie jak: napadowy wzrost ciśnienia tętniczego, uczucie nagłego gorąca, zlewne poty, bicie i kołatanie serca, uczucie niepokoju, pobudzenie psychiczne, a przy dłużej trwającym napadzie nudności i wymioty. Szczególnie charakterystycznym objawem jest objaw zblednięcia skóry. Rzadziej dołączają się zaburzenia widzenia, parestezje, bóle w klatce piersiowej oraz bóle brzucha [7, 8, 9].
W naszym przypadku u chorego stwierdzono od 5 lat chorobę nadciśnieniową, która przy odpowiednim leczeniu wydawała się być wyrównana. Podczas hospitalizacji chorego w naszym oddziale zanotowano dwa wzrosty ciśnienia tętniczego do wartości 170/80 i 160/90 mmHg, kiedy większość pomiarów ciśnienia tętniczego oscylowała w granicach 100/60 mmHg. Według niektórych autorów u 75% pacjentów z pheochromocytoma napadowe wzrosty ciśnienia pojawiają się co najmniej 1 raz w tygodniu [10].

Do Kliniki chorego przyjęto z rozległymi zmianami pod postacią cieni okrągłych w obu polach płucnych. Próby przyżyciowego określenia punktu wyjścia nowotworu nie powiodły się. W bronchoskopii zmian w oskrzelach nie stwierdzono. Również w popłuczynach oskrzelowych nie było komórek rakowych. Z uwagi na stan chorego nie wykonano biopsji transbronchialnej, jak również biopsji transtorakalnej. Zmiany w miąższu płucnym były liczne, ale średnicy do 10 mm i szansa ich nakłucia i uzyskania materiału do badań hist-pat niewielka. Poza tym, w każdym przypadku takiej diagnostyki należy liczyć się z możliwością powstania odmy opłucnowej jako powikłania tych zabiegów. Stan chorego pogarszał się, narastała duszność spoczynkowa i niewydolność oddechowa (pH 7.283; pCO2 20,6; pO2 54,2; O2 sat 81,3%; cH+52 nmol/l; BE 14,7 mmol/l; HCO3 9,4 mmol/l). Wdrożono tlenoterapię bierną. Chory zmarł wśród objawów niewydolności krążeniowo-oddechowej.

Niektóre źródła donoszą o obrzęku płuc jako pierwszym objawie pheochromocytoma [10, 11, 12]. Jest możliwe, że znaczna stymulacja receptorów alfa-adrenergicznych, która może występować w przebiegu pheochromocytoma skutkuje przemijającym wzrostem ciśnienia w krążeniu płucnym i dalszym płucnym przeciekiem naczyniowym [13].

Uważa się, że w następstwie nadmiaru katecholamin oraz ich toksycznym wpływie na mięsień sercowy dochodzi do niedokrwienia mięśnia sercowego. Obecność podwyższonych poziomów amin katecholowych we krwi może powodować degenerację mięśnia sercowego. Katecholaminy zwiększając zużycie tlenu przez mięsień sercowy powodują niedotlenienie włókien mięśniowych i mikroskopowe zmiany w postaci martwicy z następczym naciekiem zapalnym i włóknieniem [14]. Niektórzy uważają, że brakuje związku między stężeniem katecholamin krążących we krwi a uszkodzeniem mięśnia sercowego. W badaniach na zwierzętach dowiedziono, że uwalnianie katecholamin ze współczulnych zakończeń nerwowych jest odpowiedzialne za powyższe zmiany w większym stopniu niż nadnerczowa sekrecja do krążenia systemowego [7, 8, 15].

Nie rozszerzano diagnostyki kardiologicznej o badania obrazowe lub poziom markerów martwicy serca. Zapis EKG spoczynkowego nie zmieniał się w trakcie hospitalizacji, a w badaniu sekcyjnym nie wykazano zmian pozawałowych w mięśniu sercowym. Nie było również klinicznych sugestii uzasadniających badanie katecholamin w krwi chorego. Wobec powyższego można domniemywać, że do obrzęku płuc doszło drogą niekardiogenną przez wzrost ciśnienia hydrostatycznego w żyłach płucnych odprowadzających przez ich przepełnienie lub skurcz.

Pośród prób znalezienia markera złośliwości pheochromocytoma wysunięto przypuszczenie, że im większy rozmiar guza w nadnerczu, tym zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia zmiany złośliwej. W naszym przypadku guz pierwotny był wielkości 1,8 x 1 cm. Pomimo wielu badań, dalej trudno jest określić złośliwość guza pheochromocytoma, a o jego złośliwym charakterze świadczą przerzuty w innych narządach [1, 16, 17]. Grupa Robocza Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego zajęła się problemem guza chromochłonnego, przedstawiając wytyczne dotyczące jego diagnostyki i leczenia [18]. Autorzy w tym opracowaniu przedstawili tabelę z danymi mogącymi potencjalnie wskazywać na złośliwy charakter guza chromochłonnego. Wśród danych klinicznych przemawiających za takim charakterem guza wymieniają: młody wiek chorego, płeć żeńską, guz w nadnerczu > 5 cm, lokalizację pozanadnerczową, objawy kliniczne przerzutów. W opisanym przez nas przypadku jedynie dwie ostatnie cechy były spełnione.

Rozpoznanie uzyskano dzięki wynikom badania hist-pat zmian płucnych, jak i licznych węzłów chłonnych zmienionych nowotworowo, pobranych w czasie autopsji.

Uważa się, że w przypadku zmian pod postacią cieni okrągłych w płucach sugerujących zmiany przerzutowe, połączonych ze zmianami w nadnerczach należy myśleć o guzie chromochłonnym nadnerczy. Najczęstszymi miejscami jego przerzutów są oprócz płuc kości, wątroba, węzły chłonne [19]. Rozsiane śródmiąższowe węzły chłonne są najczęstszą płucną manifestacją złośliwego guza chromochłonnego. O ile przerzuty do śródpiersiowych węzłów chłonnych i węzłów chłonnych wnęki były często odnotowywane w literaturze, o tyle lokalizacja wewnątrz oskrzelowa jest rzadka i ma charakter zmiany egzofitycznej. Wśród literatury anglojęzycznej nie udało się odnaleźć lokalizacji opłucnowej pheochromocytoma [6, 20].

Leczeniem z wyboru tego nowotworu jest zabieg operacyjny polegający na usunięciu całego guza. W przypadku licznych ognisk przerzutowych lub w sytuacji braku określenia lokalizacji guza pozostaje tylko leczenie farmakologiczne. Terapię fenoksybenzaminą, długodziałającym antagonistą receptora alfa-adrenergicznego rozpoczyna się od dawki 20-40 mg/dobę podawanej doustnie, którą zwiększa się o 10-20 mg co 1-2 dni, aż do uzyskania efektu terapeutycznego. Skuteczna dawka wynosi przeciętnie 60-80 mg/dobę. Powinno to leczenie być wdrożone podczas przygotowywania chorego do zabiegu operacyjnego, w celu zapobiegnięcia gwałtownym wzrostom ciśnienia tętniczego w trakcie operacji [7].

Pacjenci ze złośliwym przerzutowym pheochromocytoma lub przeciwwskazaniami do totalnej resekcji leczeni są 131I-MIBG, by osiągnąć regresję guza i zmniejszyć wyrzut katecholamin. Leczenie to oparte jest na zdolności pheochromocytoma do wychwytu i gromadzenia amin. Ma ono jednak niską skuteczność (5% całkowitej remisji, 30% częściowej remisji) z krótkimi tylko okresami remisji i jest stosowane wówczas, gdy guz wykazuje zdolność pochłaniania MIBG (metaijodobenzylguanidyny) [19, 21, 22, 23].

Polichemioterapia z udziałem cyklofosfamidu, vinkrystyny, dekarbazyny jest alternatywą dla guza opornego na radioterapię. Próby z strepozocyną i doxorubicyną były mniej skuteczne [19]. Jednakże rzadkość występowania złośliwej postaci pheochromocytoma  oraz nikła liczba pacjentów z przeżywalnością większą niż pięcioletnia, nie pozwala na zdefiniowanie doskonalszych  schematów leczenia zaawansowanego stadium tego nowotworu [2]. Nawet, gdyby przyżyciowo udało się rozpoznać guza chromochłonnego nadnerczy, zaproponowanie choremu innego leczenia niż otrzymał, byłoby ryzykowne z uwagi na ciężki stan kliniczny.

Dotychczas nie opracowano doskonałych standardów diagnostycznych. Szacuje się, że około 50% guzów rozpoznaje się dopiero w badaniu sekcyjnym [7]. Dlatego, że tylko jeden na tysiąc przypadków nadciśnienia tętniczego okazuje się być spowodowany guzem chromochłonnym nadnerczy. Badania przesiewowe w  kierunku pheochromocytoma u wszystkich chorych na nadciśnienie tętnicze są zbyt kosztowną opcją [22].

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Salmenkivi K., Heikkila P., Haglund C.: Malignancy in pheochromocytomas. APMIS 2004; 112 (9): 551-559.

2.     Kasliwal M.K., Sharma M.S., Vaishya S.: Metachronous pheochromocytoma metastasisto the upper dorsal spine-6-year survival.  Spine J 2008; 8 (5): 845-848.

3.     Januszewicz W., Dworzański W., Prejbisz A.: Diagnostyka guza chromochłonnego – 2008. Choroby Serca i Naczyń 2008; 5 (2): 57-60.

4.     Birrenbach T., Stanga Z., Cottagnoud P.: Unexpected metastatic pheochromocytoma – An unusual presentation.  Eur J Intern Med 2008; 19 (1): 60-62.

5.     Hasleton P.S.: Benign Lung Tumors and their malignant. [W:] Hasleton P.S.: Spencer’s Pathology of the Lung. McGraw-Hill Professional, 5th ed. 1996: 875-986.  

6.     Sandur S., Dasgupta A., Shapiro J. i wsp.: Thorasic Involvement With Pheochromocytoma. Chest 1999; 115: 511-521.

7.     Szosland K., Kopff B., Lewiński A.: Pheochromocytoma – guz chromochłonny. Endokrynol Pol 2006; 1 (57): 54-62.

8.     Kizer J., Koniaris L., Edelman J. i wsp.: Pheochromocytoma Crisis, Cardiomyopathy, and Hemodynamic Collapse. Chest 2000; 118: 1221-1223.

9.     Hamadan A., Hirsh D., Green P. i wsp.: Pheochromocytoma: Unusual Presentation of a Rare Disease. IMAJ 2002; 4: 827-828.

10.     Kondo K., Yokoyama A., Nakajama M.: Pulmonary Edema In Pheochromocytoma. Intern Med 2004; 43 (12): 1101-1102.

11.     Iperen van C.E., Giezen J., Kramer W.L.M., Lips C.J.M.: Acute Dyspnoea Resulting from Pulmonary Oedema as the First Sign of a Pheochromocytoma. Respiration 2001; 68 (3): 323-326.

12.     Sukoh N., Hizawa N., Yamamoto H., Suzuki A.: Increased neutrophils in bronchoalveolar lavage fluids from a patient with pulmonary associated with pheochromocytoma. Intern Med 2004; Dec, 43 (12): 1194-1197.

13.     Fraser R.G., Pare Peter J.A., Pare P.D., Fraser R.S., Genereux G.P.: Diagnosis of Diseases of the Chest. 3rd ed. W.B. Saunders, Philadelphia 1990.

14.     Kissane J.M., Anderson W.A.D. (red.): Anderson’s Pathology. 8th ed., The C.V. Mosby Company 1985.

15.     Bedard E., Bergeron S., Poirier P., Dumesnil J.G.: Pheochromocytoma associated with apical-sparing left ventricular dysfunction due to acute afterload mismatch: A novel clinical entity?  Can J Cardiol 2007; Dec, 23 (14): 1157-1158.

16.     Shen W.T., Sturgeon C., Clark O.H., Duh Q.-Y.: Should pheochromocytoma size influence surgical approach? A comparison of 90 malignant and 60 benign pheochromocytoma. Surgery 2004; 136 (6): 1129-1137.

17.     Lee P.L., Gocke C.D., Harris E.D.: 34-Year-Old Woman With Hypotension, Respiratory Failure, Fever, and an Abdominal Mass. West J Med 1993; 158 (5): 499-505.  

18.     Januszewicz A., Januszewicz W., Jarząb B., Więcek A.: Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia chorych z guzem chromochłonnym. Nadciśnienie tętnicze 2006; Tom 10, Nr 1.

19.     Vanacker A., Meersseman W., Knockaert D. i wsp.: A 42-Year-Old Woman With Sudden Onset of Back Pain and Severe Dyspnea. Chest 2007; 131 (5): 1595-1598.

20.     Akoglu S., Ucan E.S., Celik G.: Endobronchial metastases from extrathoracic malignancies. Clin Exp Metastasis 2005; 22 (7): 587-591.   

21.     Baguet J.P., Hammer L., Tremel F., Mangin L.: Metastatic pheochromocytoma: risks of diagnostic needle puncture and treatment by arterial embolisation. J Hum Hypertens 2001; 15 (3): 209-211.

22.     Huddle K.: Phaeochromocytoma by way of case reports. Cardiovasc J S Afr  2002; 13 (4): 205-208.  

23.     Chao S., Mullins M.E., Slanetz P.J.: Posterior Mediastinal Pheochromocytoma. AJR Am J Roentgenol 2001; 176 (6): 1408.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji

Andrzej Jeznach
Katedra i Klinika Chorób Płuc i Gruźlicy SUM
41-803 Zabrze, ul. Koziołka 1
e-mail: ftpulmza@sum.edu.pl

Pracę nadesłano: 05.03.2010 r.
Przyjęto do druku: 27.07.2010 r.