Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) z 1976 roku, udarem mózgu (UM) nazywamy zespół kliniczny, charakteryzujący się nagłym wystąpieniem ogniskowego, a czasem również uogólnionego zaburzenia czynności mózgu, którego objawy utrzymują się – jeśli nie spowodują wcześniej zgonu – dłużej niż 24 godziny i nie mają innej przyczyny niż naczyniowa [1]. Większość udarów (około 85%) to udary niedokrwienne (UN), natomiast 15% to udary krwotoczne (UK). UN są przede wszystkim wynikiem zamknięcia naczynia poprzez zator lub zakrzep, co powoduje niedostateczność przepływu krwi w rejonie zaopatrywanym przez niedrożne naczynie. UK to grupa schorzeń, w których uszkodzenie tkanki mózgowej powstaje w wyniku wynaczynienia krwi z uszkodzonego naczynia.

UM to trzecia – po chorobach układu krążenia i nowotworach – przyczyna zgonów i główna przyczyna niepełnosprawności u osób dorosłych. Od wielu lat trwają intensywne prace, które z jednej strony mają na celu ograniczenie zachorowalności na udar mózgu, z drugiej zaś zmniejszenie jego następstw (śmiertelność, niepełnosprawność, udar nawrotowy). Szeroko zakrojone badania, których wyniki pozwoliły zrozumieć etiologię i patofizjologię udarów, zaowocowały wprowadzeniem do postępowania klinicznego skutecznych metod leczenia w ostrej fazie udaru (tromboliza), profilaktyki pierwotnej i wtórnej [2].

PATOFIZJOLOGIA UDARU NIEDOKRWIENNEGO

Zmiany zachodzące na poziomie makrokrążenia

Do najczęstszych przyczyn doprowadzających do UN tkanki mózgowej, w wyniku krytycznego zwężenia lub zamknięcia naczynia należą [3]:

1. miażdżyca dużych naczyń zewnątrz- i wewnątrzczaszkowych (UN zakrzepowy),

2. zatorowość naczyń, głównie pochodzenia sercowego (UN zatorowy),

3. choroba małych naczyń mózgowych (UN lakunarny),

4. znaczny spadek ciśnienia tętniczego, przy współistnieniu krytycznego zwężenia lub niedrożności naczynia zewnątrzmózgowego (UN hemodynamiczny).

Wciąż jednak w ok. 30% UN nie jesteśmy w stanie ustalić ich przyczyny (UN kryptogenny). Mózg, a szczególnie neurony, nie mają zdolności gromadzenia energii. Dopływ tlenu i glukozy musi więc być stały i stosunkowo duży. Średnie zapotrzebowanie mózgu na glukozę wynosi 70-100 mg/min (120 g/dzień). Zapotrzebowanie na tlen wynosi 45 ml/min. Jest to ok. 20% całkowitego zużycia tlenu w organizmie w stanie spoczynku. Do mózgu, którego waga (średnio 1300-1400 g) stanowi tylko 2% ogólnej wagi ciała, dociera 800 ml krwi/min, co stanowi 15-20% minutowej objętości wyrzutowej serca. Prawidłowy przepływ mózgowy wynosi 58 ml/100 g tkanki nerwowej/min. Objawy kliniczne niedokrwienia pojawiają się, gdy przepływ zmniejsza się poniżej 22 ml/100 g tkanki nerwowej/min (próg czynnościowy). W badaniu EEG obserwujemy wówczas spłaszczenie zapisu, a także wypadanie potencjałów wywołanych. Przywracając prawidłowy przepływ można unormować funkcje kliniczne i elektryczne. Dalsze obniżanie perfuzji do wartości 8-10 ml/100 g tkanki nerwowej/min doprowadza do nieodwracalnych zmian tkanki nerwowej (próg zawałowy) [4].

Obszar pomiędzy progiem czynnościowym a zawałowym nazywa się strefą półcienia (penumbra) [4]. Spadek przepływu krwi i spadek energii jest tu na tyle duży, że nie jest utrzymywana prawidłowa czynność elektryczna komórek, ale wciąż zachowana jest prawidłowa czynność kanałów jonowych. Komórki nerwowe zachowują integralność, dlatego istnieje potencjalna odwracalność zmian wywołanych niedokrwieniem. W penumbrze zachodzą dynamicznie procesy metaboliczne, które jeśli nie zostaną zatrzymane, doprowadzają do poszerzenia ogniska martwiczego w miarę zmniejszania perfuzji [5]. Stwierdzenie istnienia i zdefiniowanie penumbry stało się podstawą do wprowadzenia nowoczesnych metod leczenia UN i pozwoliło traktować go jako chorobę, która może być skutecznie leczona. Skutki niedokrwienia w określonym obszarze mózgu zależą od głębokości (stopnia spadku), jak i czasu trwania zmniejszonego przepływu mózgowego, a także od wydolności mechanizmów autoregulujących i kompensacyjnych (sprawność krążenia obocznego, rozszerzenie naczyń i powiększenie łożyska naczyniowego, wzrost frakcji uwalnianego tlenu, wzrost ciśnienia tętniczego).

Zmiany zachodzące na poziomie mikrokrążenia

W wyniku niedokrwienia zostaje ograniczony dopływ krwi, a tym samym energii i tlenu do tkanki mózgowej. Uruchamia to przynajmniej pięć fundamentalnych mechanizmów, które prowadzą do śmierci komórki (ryc. 1):

1. ekscytotoksyczność i zaburzenia homeostazy jonowej,

2. stres oksydacyjny,

3. depolaryzacja okołozawałowa,

4. zapalenie,

5. apoptoza.

Wszystkie powyższe procesy patologiczne tworzą sekwencję zdarzeń, które ewoluują przestrzennie i czasowo w ciągu godzin i dni, nakładają się na siebie i prowadzą do uszkodzenia neuronów, komórek glejowych i struktur naczyniowych [6].

W obszarze niedokrwiennym jest zlokalizowany obszar centralny (jądro – ang. core), w którym nekroza komórek nerwowych, przy braku natychmiastowego przywrócenia prawidłowej perfuzji, zachodzi w ciągu minut. W obszarze obwodowym w stosunku do jądra (penumbra), stopień niedokrwienia zmniejsza się, ale nie ustaje, najczęściej w wyniku istnienia krążenia obocznego. Tutaj śmierć komórek zachodzi stosunkowo wolno, raczej poprzez mechanizmy aktywowanej śmierci komórek – apoptozy, niż nekrozy. Los komórek penumbry zależy od stopnia niedokrwienia i czasu reperfuzji.

Ad.1. Eksycytotoksyczność i zaburzenia homeostazy jonowej

Niedokrwienie powoduje zmniejszenie podaży tlenu w mitochondriach, prowadzące do spadku produkcji adenozynotrójfosforanu (adenosine triphosphate ATP). Uruchamia to proces glikolizy beztlenowej, ale przy małych zapasach glikogenu i glukozy ilość uzyskiwanej na tej drodze energii jest niewielka. Dochodzi do dużej produkcji jonów H+ i mleczanów, a to prowadzi do spadku pH (kwasicy) [7]. Najbardziej wrażliwy na drastyczny spadek zasobów energii jest mechanizm utrzymujący przezbłonowy gradient jonów. Już po 15-90 s niedokrwienia wyraźnie zmniejsza się aktywność Na+/K+- ATPazy. Powoduje to zaburzenia homeostazy jonowej ze wzrostem zewnątrzkomórkowego K+ i napływem jonów Ca++ i Cl- do komórki, a także stopniową depolaryzację błony komórkowej z ostateczną, całkowitą utratą potencjału błonowego. Zjawiska te, wynikające ze zmiany przepuszczalności błon komórkowych, doprowadzają do nadmiernego wydzielania kwasu glutaminowego, a także innych pobudzających i hamujących neuroprzekaźników takich jak: glicyna i kwas gamma-am inobutyrowy (gamma-aminobutyric acid GABA). Zwrotny wychwyt neurotransmiterów fizjologiczny przez niedotlenione astrocyty jest niewystarczający [1].

Glutaminian, działając poprzez receptory N-methyl-D-asparginowe (M-methyl-D-asprtic acid receptor, NMDA) i alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-izokaslowe (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazdepropionic acid receptor, AMPA) nasila nadmierny napływ jonów Na++ i Ca++ do komórki, a następnie Cl- i wody. Powoduje to obrzęk komórki, przerwanie jej błony komórkowej i w konsekwencji martwicę. W zależności od podtypu receptora glutaminergicznego, może dochodzić do aktywacji mechanizmów, bądź doprowadzających do śmierci komórek, bądź sprzyjających ich przeżyciu [8].

W warunkach fizjologicznych ilość jonów Ca++ w komórce jest niewielka w stosunku do jego stężenia zewnątrzkomórkowego. Jest on odpowiedzialny, jako tzw. ”drugi przekaźnik”, za przenoszenie informacji regulujących metabolizm mitochondrialny, syntezę białek czy ekspresję genów [9]. Nadmierny napływ jonów Ca++ do komórki powoduje wzmożoną aktywność wielu enzymów, przede wszystkim enzymów proteolitycznych (kinaz), lipolitycznych i endonukleaz. Wolne rodniki i napływ jonów Ca++ do mitochondriów powodują otwarcie w ich błonach tzw.„megakanałów” (mitochondria transition por, MTP), przez które mogą przechodzić jony i niektóre substancje niskocząsteczkowe, powodując nieodwracalne uszkodzenia mitochondriów, a to uruchamia procesy prowadzące do tzw. ”opóźnionej śmierci komórek” (apoptozy) [10]. Również nadmierny napływ jonów Ca++ uruchamia procesy zapalne i bierze udział w powstawaniu wolnych rodników poprzez aktywację syntazy tlenku azotu (nitric oxygen synthase, NOS). Pod wpływem depolaryzacji zależnej od Ca++ uwalniany jest Zn++ z pęcherzyków synaptycznych, który nasila efekt cytotoksyczności [5].

Ad.2. Stres oksydacyjny

Uważa się, że wolne rodniki tlenowe i azotowe, przede wszystkim nadtlenki i wodorotlenki, pośredniczą w uszkodzeniu tkanek podczas reperfuzji w wielu narządach (mózg, serce, nerki) [6].

Wolne rodniki tlenkowe fizjologicznie produkowane są przez mitochondria podczas transportu elektronów. Ich nadmierne wytwarzanie podczas niedokrwienia związane jest z wysokim, wewnątrzkomórkowym stężeniem Ca++, Na+ i adenozynodwufosforanów (adenosine-5’-diphosphate ADP). Poziom endogennych enzymów antyoksydacyjnych: dysmutazy nadtlenkowej (supraoxide dysmutase, SOD) i katalazy glutationu oraz witamin antyoksydacyjnych (alfa-tokoferol i kwas askorbinowy) nie jest wystarczająco wysoki, aby równoważyć wolne rodniki [11]. Dlatego nadmierna produkcja wolnych rodników tlenowych (reactive oxygen species, ROS) przeważa nad endogennymi mechanizmami wymiatającymi i bezpośrednio prowadzi do uszkodzenia lipidów, białek, kwasów nukleinowych i wodorowęglanów. Co więcej, wolne rodniki tlenkowe ułatwiają powstawanie MTP, które rozpraszają energię protonową wymaganą do fosforylacji oksydacyjnej i generowania ATP [12]. W wyniku wyżej opisanych zmian, mitochondria uwalniają proteiny zaangażowane w proces apoptozy.

Stres oksydacyjny i formowanie się MTP są szczególnie nasilone podczas reperfuzji i przywracaniu oksygenacji tkanek. Stres oksydacyjny jest regulowany przez enzymy SOD i NOS. NOS generuje powstawanie tlenku azotu (nitric oxygen, NO). Bierze on udział w wielu fizjologicznych reakcjach, takich jak regulacja ciśnienia tętniczego, hamowanie płytek, rozszerzenie naczyń, zapalenie. Jednak NO syntetyzowany przez indukowalne formy NOS jest związkiem cytotoksycznym. Uszkadza kwas dezoksyrybonukleinowy (deoxyribonucleic acid, DNA), a także aktywuje poli-ADP-rybozo polimerazę-1 (poly-ADP-ribose polymerase, PARP-1). Enzym ten prawidłowo ułatwia naprawę DNA i reguluje transkrypcję. Podczas niedokrwienia aktywność PARP-1 jest nadmierna, co powoduje utratę komórkowego dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (nicotinamide adenine dinucleotide NAD+) i prawdopodobnie ATP. Inhibicja PARP-1 redukuje śmierć komórkową w wyniku nekrozy i apoptozy [13].

Ad.3. Depolaryzacja okołozawałowa (peri-infarct depolarization PID)

Depolaryzacja tkanek mózgowia podczas UN odgrywa kluczową rolę powodując w obszarze penumbry nieodwracalne uszkodzenie i rekrutując jej tkanki do martwiczego jądra zawału [14]. Rozprzestrzeniająca się korowa depresja (cortical spreading depression, CSD) jest samorozprzestrzeniającą się falą elektrochemicznej czynności, która postępuje przez tkanki nerwowe z szybkością 2-5 mm/min. Powoduje przedłużoną depolaryzację błon komórkowych (1-5 min), zwiększenie uwalniania potasu i glutaminianu do przyległych tkanek i odwracalną utratę błonowego gradientu jonowego [15]. CSD jest związana ze zmianami aktywności różnych czynników, takich jak: geny wczesnej odpowiedzi, czynniki wzrostowe nerwów, mediatory zapalne jak: interleukina-1beta (interleukin-1beta, IL-1β), czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor alpha, TNF-α).

CSD jest zjawiskiem odwracalnym, które np. w migrenie nie powoduje nieodwracalnych uszkodzeń mózgu. Jednak w obszarze niedokrwiennym, gdzie niewydolność energetyczna jest znaczna, równoczesne zaburzenia jonowe i depolaryzacja utrzymują się permanentnie. Proces ten wówczas nazywamy depolaryzacją anoksyczną. W obszarze penumbry rozprzestrzeniająca się depresja nasila uszkodzenie tkankowe, w związku ze zwiększonym zapotrzebowaniem energetycznym dla przywracania równowagi jonowej w niedokrwionych tkankach o obniżonym metabolizmie. Przywracanie prawidłowego gradientu jonowego powoduje wzrost zużycia glukozy i ATP, nasila glikolizę beztlenową i kwasicę. W tym patofizjologicznym kontekście CSD jest równoznaczna z PID [16].

W badaniach na modelach zwierzęcych PID powoduje stopniowe rozszerzanie jądra zawału kosztem przylegających obszarów penumbry. Wielkość ogniska udarowego koreluje z nasileniem i czasem trwania PID-u. Inhibicja rozprzestrzeniającej się depolaryzacji przy użyciu środków farmakologicznych (antagoniści NMDA, glicyna) lub fizycznych (np. hipotermia) może ograniczyć uszkodzenie niedokrwienne [6].

Ad.4. Zapalenie

Zapalenie jest związane zarówno z początkiem UN, jak i następnymi jego fazami. Stan zapalny wewnątrz ściany naczynia odgrywa ważną rolę w powstawaniu miażdżycy [17]. Powstanie zakrzepicy tętniczej (powiązane zwykle z wrzodziejącą blaszką miażdżycową) jest uruchamiane poprzez wiele interakcji prozapalnych i prozakrzepowych pomiędzy ścianą naczynia i krążącymi elementami krwi. Podwyższone ryzyko UN obserwuje się przy podwyższonym poziomie serologicznych markerów zapalnych takich jak: białko C reaktywne (C-reactive protein, CRP), odczyn Biernackiego (OB), interleukina-6, TNF-α, rozpuszczalna wewnątrzkomórkowa molekuła adhezyjna (soluable intercellular adhesion molekule sICAM) [6].

Podczas niedokrwienia pod wpływem różnych substancji, takich jak: histamina, trombina, płytkowy czynnik aktywujący (platelet activating factor, PAF), czy niektórych cytokin (TNF-α, IL-1β), dochodzi do zwiększonej ekspresji molekuł adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka [18]. Należą do nich: selektyny (selektyna P i selektyna L), integryny i immunoglobuliny (sICAM i naczyniowa wewnątrzkomórkowa molekuła adhezyjna – vascular intercellular adhesion molekule, VCAM). Molekuły adhezyjne wiążą się z receptorami glikoproteinowymi leukocytów, umożliwiając ich „toczenie się” wzdłuż ściany naczynia, a następnie trwałe przyleganie i migrację przez ścianę naczynia [19]. Zwiększenie gromadzenia się leukocytów i ich adhezja do komórek śródbłonka powoduje mechaniczne upośledzenie przepływu krwi, doprowadzając do tzw. zjawiska „no-reflow”. Leukocyty stymulują również uwalnianie substancji naczyniowoskurczowych, które upośledzają reaktywność ściany naczyniowej oraz powodują uwalnianie enzymów proteolitycznych (m.in. metaloproteinaz przestrzeni zewnątrzkomórkowej – matrix metalloproteinase MMP). MMP niszcząc ścianę naczynia pozwalają na przeciek erytrocytów i wody, co nasila obrzęk wokół ogniska niedokrwiennego [7].

Niedokrwienie uruchamia również kaskadę procesów zapalnych w parenchymie mózgu, co doprowadza do zwielokrotnienia uszkodzenia tkanek. Mikroglej, makrofagi i leukocyty, ale też astroglej i neurony wytwarzają w obrębie ogniska niedokrwiennego mediatory zapalne, do których należą: indukowalna syntaza tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase, iNOS), cyklooksygenaza-2 (cycooxygenase, COX-2), IL-1 i monocytarna chemotaktyczna proteina-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1). W ciągu kilku minut po zamknięciu naczynia (pierwsza faza) obserwuje się indukcję genów wczesnej odpowiedzi (immediate early genes) np. c-fos, c-jun, kodujących czynniki transkrypcyjne. Jest to stały mechanizm odpowiedzi komórki na bodziec (tutaj – niedokrwienie). Mechanizm ten jest aktywowany bardzo szybko, wyprzedza i warunkuje następne etapy odpowiedzi (odpowiedź późna), związane już z syntezą określonych białek. Dlatego geny wczesnej odpowiedzi nazywane są „bramką do odpowiedzi genomu”.

Druga faza nasila się w ciągu pierwszych dwóch godzin i słabnie po 1-2 dniach. Jest związana ze wzrostem ekspresji genów i białek szoku termicznego (heat shock proteins, HSP), które pełnią funkcje neuroprotekcyjne poprzez hamowanie zmiany struktury przestrzennej białek. Stanowią molekuły ochronne dla białek komórkowych (ang. chaperones). Po 12-24 godzinach od niedokrwienia obserwuje się trzecią fazę procesu zapalnego ze wzrostem ekspresji chemokin i cytokin (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa, MCP-1). Należy zaznaczyć, że procesy zapalne stymulują zarówno szkodliwe, jak i potencjalnie naprawcze mechanizmy. Na przykład naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF) nasila obrzęk w ostrej fazie udaru, ale później odgrywa korzystną rolę w angiogenezie [1]. Toteż końcowy efekt działania mediatorów zapalnych zależy od fazy uszkodzenia tkanek i dominacji pojedynczego mechanizmu wśród wielu różnych.

Ad.5. Apoptoza

Do śmierci komórek w niedokrwionej tkance mózgowej może dochodzić na drodze nekrozy, bądź apoptozy. Komórki nekrotyczne charakteryzują się obrzmieniem mitochondriów i jądra, lizą organelli oraz kondensacją chromatyny, degradacją enzymatyczną DNA i rozerwaniem błony jądrowej i komórkowej. To ostatnie wiąże się z uwalnianiem na zewnątrz komórki enzymów powodujących m.in. obrzęk i uszkodzenie sąsiednich tkanek. Proces martwicy nie podlega regulacji i prowadzi nieuchronnie do śmierci komórek [1].

Apoptoza, czyli programowana śmierć komórki, charakteryzuje się histologicznie obecnością końcowej transferazy deoxynukleotydowej (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP-TUNEL), a morfologicznie – obkurczeniem jądra komórkowego i fragmentacją DNA, przy zachowanej strukturze błon mitochondrialnych i komórkowych [6].

To, czy komórka ulegnie nekrozie, czy apoptozie zależy od czasu trwania i głębokości niedokrwienia oraz rodzaju komórek, które podlegają niedokrwieniu. W części centralnej ogniska zawałowego, gdzie brak jest przepływu krwi, a komórki pozbawione są energii, dochodzi do nekrozy. W obszarze penumbry część komórek ulega nekrozie, część apoptozie. Neurony są bardziej podatne na nekrozę niż komórki glejowe. Apoptoza zachodzi dzięki mechanizmom zależnym lub niezależnym od kaspaz. Najważniejsze z nich to kaspaza -1, -3, -8, -9. Czynniki, które aktywują apoptozę to: wypływ jonów K+ pod wpływem aktywacji receptora NMDA, wolne rodniki tlenowe, TNF-alfa, NO, uszkodzone DNA czy proteazy lizosomalne. Znane są również czynniki wewnątrzkomórkowe (grupa genów antyapoptycznych bcl-2, proapoptycznych p53, enzymy kalpaina, katepsyna, PARP-1), które modulują przebieg apoptozy. Centralną rolę w mechanizmie apoptozy zajmują mitochondria [20]. Ich błony posiadają zarówno składniki rozpoznające molekuły sygnalizacyjne dla apoptozy (Bid, Bax, Bad), jak również uwalniają molekuły pośredniczące w procesie apoptozy. Należą do nich: czynnik indukujący apoptozę (apoptosis indusic factor, AIF), endonukleaza G, cytochrom C, drugorzędowy mitochondrialny aktywator kaspaz (Smac/Diablo). Cytochrom C i Smac/Diablo aktywują kaspazy, które degradują liczne białka, prowadząc do fragmentacji DNA i śmierci komórki. Endonukleaza G i AIF przechodzą do jądra komórkowego i w mechanizmie niezależnym od kaspaz, wiążąc się z DNA, prowadzą do kondensacji chromatyny. Inhibitory kaspaz i innych czynników biorących udział w apoptozie badane są na modelach zwierzęcych, jako potencjalne neuroprotektory [21].

PODSUMOWANIE

Pomimo coraz dokładniejszego poznania procesów biochemicznych zachodzących w obrębie ogniska udarowego oraz postępu w terapii, współczesne czynniki ryzyka czynią z UN jedną z głównych chorób cywilizacyjnych [22]. Liczne badania kliniczne z wykorzystaniem substancji neuroprotekcyjnych nie przyniosły obiecujących wyników, a głównym uznanym sposobem na skuteczną pomoc jest szybkie przywrócenie zaopatrzenia w tlen i glukozę niedokrwionego obszaru mózgu. Nowe badania z wykorzystaniem lasera, stymulacji zwojów nerwowych oraz leków neuroprotekcyjnych pozwalają wyciągnąć wniosek, iż walka z chorobą nie została przegrana.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Pusiński A., Domżał T.M., Kozubski W., Szczudlik A.: Niedokrwienne udary mózgu. Wyd. alfa-medica Press, Bielsko-Biała 1999.

2.     Warlow C., Sudlow C., Dennis M., Wardlaw J., Sandercock P.: Stroke. Lancet 2003; 362: 1211-1224.

3.     Alberts M.J.: Diagnosis and Treatment of Ischemic Stroke. Am J Med 1999; 106: 211-221.

4.     Mumenthaler M., Mattle M.: Neurologia. Wyd. Urban & Partner, Wrocław 2001.

5.     Szczudlik A., Członkowska A., Kwieciński H., Słowik A.: Udar Mózgu. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Wydanie I, Kraków 2007.

6.     Gonzales R.G,. Hirsch J.A., Koroshetz W.J., Ler M.H., Schaefer P.: Acute Ischemic Stroke Imaging and Intervention. Springer Berlin Heidelberg New York 2006.

7.     Castelanos M., Serena J.: Applicability of biomarkers in ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2007; 24, Suppl 1: 7-15.

8.     Chen M., Lu Y.J., Chen X.J., Zhou Y., Chen Q., Feng X.Y., Xu L., Duan W.H., Xiong Z.Q.: Differential roles of NMDA receptor subtypes in ischemic neuronal cell death and ischemic tolerance. Stroke 2008; 39: 3042-3048.

9.     Takahashi E., Niimi K.: Modulators of voltage-dependent calcium channels for the treatment of nervous system diseases. Recent Pat CNS Drug Discov 2009; 4: 96-111.

10.     Nicholls D.G..: Mitochondrial calcium function and dysfunction in the central nervous system. Biochim Biophys Acta  2009; 1787: 1416-1424.

11.     Łagowska-Lenard M., Bielewicz J., Raszewski G., Stelmasiak Z., Bartosik-Psujek H.: Oxidative stress in cerebral stroke. Pol Merkur Lekarski 2008; 25: 205-208.

12.     Nizzuma K., Endo H., Chan P.H.: Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival. J Neurochem 2009; 109, Suppl 1: 133-138.

13.     Sairanen T., Szepesi R., Karjalainen-Lindsberg M.L., Saksi J., Paetau A., Lindsberg P.J.: Neuronal caspase-3 and PARP-1 correlate differentially with apoptosis and necrosis in ischemic human stroke. Acta Neuropathol 2009; 118: 541-552.

14.     Dohmen C., Sakowitz O.W., Fabricius M., Bosche B., Reithmeier T., Ernestns R.I., Brinker G., Dreier J.P., Woitzik J., Strong A.J., Graf R.: Co-Operative Study of Brain Injury Depolarisations (COSBID). Spreading depolarizations occur in human ischemic stroke with high incidense. Ann Neurol 2008; 63: 720-728.

15.     Chapuisat G., Dronne M.A., Grenier E., Hommel M., Gilquin H., Boissel J.P.: A global phenomenological model of ischemic stroke with stress on spreading depressions. Prog Biophys Mol Biol 2008; 97: 4-27.

16.     Umegaki M., Sanada Y., Waerzeggers Y., Rosner G., Yoshimine T., Heiss W.D., Graf R.: Peri-infarct depolarizations reveal penumbra-like conditions in striatum. J Neurosci 2005; 25: 1387-1394.

17.     Hansson G.K.: Inflammatory mechanisms in atherosclerosis. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 1: 328-331.

18.     Fischer M.: Injuries to the vascular endothelium: Vascular wall and endothelial dysfunction. Rev Neurol Dis 2008; 5, Suppl 1: S4-11.

19.     Yilmaz G., Granger D.N.: Leukocyte Recruitment and Ischemic Brain Injury. Neuromolecular Med 2009; 5: [Epub ahead of print].

20.     Vosler P.S., Graham S.H., Wechsler L.R., Chen J.: Mitochondrial Targets for Stroke. Focusing Basic Science Research Toward Development of Clinically Translatable Therapeutics. Stroke 2009; 40: 3149-3155.

21.     Broughton B.R., Reutens D.C., Sobey C.G.: Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia. Stroke 2009; 40: e331-339.

22.     Pierzchała K., Łabuz-Roszak B., Gajewska A., Nowński M., Zajac M.: Analysis of cerebrovascular risk factors in patients with stroke treated in the stroke unit. Wiad Lek 2006; 59: 44-47.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji

Joanna Bielewicz
Katedra i Klinika Neurologii UM
20-954 Lublin, ul. Jaczewskiego 8
e-mail: j.bielewicz@op.pl

Pracę nadesłano: 25.01.2010 r.
Przyjęto do druku: 08.07.2010 r.