WPROWADZENIE

Zmiany stylu życia, które dokonały się w ciągu ostatnich lat, takie jak: brak aktywności fizycznej, nieprawidłowa dieta, a w konsekwencji tego nadwaga, oraz stres związany z życiem zawodowym znacząco przyczyniły się do rozwoju epidemii cukrzycy. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia na świecie żyje obecnie ponad 180 mln osób chorych na cukrzycę. Przewiduje się, że do roku 2030 będzie ich około 330 mln, co oznacza, że w skali światowej liczba osób dotkniętych tym schorzeniem ulegnie podwojeniu [1, 2].

Szacuje się, że choroba dotyczy około 7% ludności USA [3]. W wielu przypadkach rozpoczyna się i przebiega bez znaczących objawów klinicznych, co sprawia, że nawet 1/3 chorych nie jest świadoma jej istnienia [4]. Według danych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w Polsce około 2 miliony osób cierpi z powodu cukrzycy, z czego tylko połowa prezentuje objawy kliniczne i jest leczona, druga połowa zaś to chorzy bezobjawowi, a z tego powodu często również niezdiagnozowani i nieleczeni.

Powikłania w przebiegu cukrzycy są głównym czynnikiem zwiększonej chorobowości populacji osób dotkniętych tą jednostką chorobową. Na podstawie badań epidemiologicznych wykazano, że cukrzyca wiąże się z 3-krotnym wzrostem ryzyka zawału serca i udaru mózgu. Retinopatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną ślepoty w populacji ludzi czynnych zawodowo, nefropatia cukrzycowa zaś najczęstszą przyczyną krańcowej niewydolności nerek. Statystyki wykazują, że u około 15% chorych na cukrzycę rozwija się zespół stopy cukrzycowej, a 5-15% spośród nich wymaga amputacji [1].

Współwystępowanie modyfikowalnych czynników ryzyka cukrzycy typu 2 istotnie zwiększa groźbę zachorowania, przyczynia się do pogorszenia rokowania oraz skraca oczekiwaną długość życia [4].

Podstawowymi celami terapii u pacjentów z cukrzycą są: kontrola parametrów gospodarki węglowodanowej, lipidowej, optymalizacja wartości ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie powikłań współistniejących schorzeń oraz poprawa jakości życia. Intensywne leczenie nie tylko samej cukrzycy, lecz również schorzeń współistniejących, pozwala istotnie zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, będących główną przyczyną zgonu w tej grupie pacjentów [5].

Dużym problemem w procesie leczenia chorych są działania niepożądane leków stosowanych równocześnie u jednego pacjenta. Leki te, poza oczekiwanym efektem terapeutycznym, często mają także niekorzystny wpływ na współistniejące schorzenia [6]. Wiele opracowań w ostatnich latach dotyczyło roli leków β-adrenolitycznych w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2 lub z innymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Z uwagi na fakt, iż leki z tej grupy mają negatywny wpływ na metabolizm glukozy, ich zastosowanie u pacjentów z cukrzycą było przez wiele lat kwestionowane [7].

Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie współczesnej wiedzy na temat zastosowanie leków β-adrenolitycznych w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2.

OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA LEKÓW Β-ADRENOLITYCZNYCH

Leki β-adrenolityczne są jednymi z najczęściej stosowanych preparatów u pacjentów obciążonych ryzykiem sercowo-naczyniowym. Uważane są za leki bezpieczne, o dużej skuteczności działania. Od lat mają ugruntowaną pozycję w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, zarówno stabilnej, jak i powikłanej przebytym zawałem mięśnia sercowego, a także w niewydolności krążenia, w nadciśnieniu tętniczym oraz zaburzeniach rytmu serca [8, 9, 10].

Leki β-adrenolityczne stanowią grupę preparatów o różnorodnych właściwościach farmakologicznych. Główne działanie tych związków polega na blokadzie receptorów β1- oraz β2-adrenergicznych w sercu, naczyniach oraz tkankach obwodowych. Różnorodność leków β-adrenolitycznych ma istotne znaczenie kliniczne, warunkujące zastosowanie tej grupy preparatów w praktyce klinicznej.

W heterogennej grupie substancji wyróżnia się leki kardioselektywne (o wybiórczym powinowactwie do receptorów β1 zlokalizowanych głównie w sercu i aparacie przykłębuszkowym nerek), leki posiadające aktywność wewnętrzną sympatykomimetyczną (ISA) – polegającą na słabych właściwościach agonistycznych wobec receptorów β, przy zachowanym działaniu adrenolitycznym, leki o właściwościach stabilizujących błonę komórkową, leki lipo-/hydrofilne i w końcu leki o złożonym mechanizmie działania, obejmującym nie tylko blokowanie receptorów β-adrenergicznych, lecz również hamujących receptory α lub prowadzące do wazodylatacji przez wzrost syntezy tlenku azotu
[11, 12].

Tradycyjnie różne powinowactwo leków β-adrenolitycznych do wymienionych wyżej receptorów jest podstawą do podziału na generacje: 

• I generacja – nieselektywne leki β-adrenolityczne, blokujące zarówno receptor β1, jak i β2, które dodatkowo posiadają aktywność wewnętrzną (adrenomimetyczną) (oksprenolol, alprenolol, pidolol) lub też nie posiadające takiej aktywności (propranolol, timolol, sotalol),

• II generacja – selektywne leki β1-adrenolityczne, mające (acebutolol) lub pozbawione (atenolol, bisoprolol, metoprolol) aktywności wewnętrznej,

• III generacja – leki hybrydowe posiadające dodatkowe działanie wazodylatacyjne, wynikające z zablokowania receptorów α1-adrenergicznych (karwedilol, labetalol) lub wzrostu syntezy tlenku azotu (nebiwolol) [3].

POTENCJALNE ZAGROŻENIA WYNIKAJĄCE Z ZABLOKOWANIA RECEPTORÓW Β W CUKRZYCY

Leki β-adrenolityczne, zwłaszcza nieselektywne, wykazują wielokierunkowy, potencjalnie niekorzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową. W skutek swojego działania receptorowego związki te sprzyjają bowiem zarówno narastaniu insulinooporności tkanek, jak i hamowaniu sekrecji insuliny przez komórki β trzustki.

W powstawaniu insulinooporności istotne znaczenie przypada zmniejszaniu przepływu krwi przez tkanki: mięśniową oraz tłuszczową. W warunkach blokady receptorów β w ścianie naczyniowej zaburzeniu ulega równowaga pomiędzy receptorami β i α i w związku z tym dochodzić może do obkurczenia naczyń krwionośnych, a w konsekwencji do spadku dopływu insuliny do tkanek docelowych i zmniejszenia wychwytu glukozy przez tkankę mięśniową i tłuszczową [13, 14, 15, 16, 17, 18].

Istotnym, chociaż rzadko poruszanym w publikacjach naukowych, mechanizmem sprzyjającym wzrostowi insulinooporności jest przyrost masy ciała, szczególnie niekorzystny u pacjentów z cukrzycą typu 2 z wyjściową nadwagą lub otyłością. Jest on szczególnie wyrażony na początku stosowania leków β-adrenolitycznych, wynosząc w ciągu pierwszych 6-12 miesięcy średnio 1,2 kg (od 0,4 kg do 3,5 kg) [19, 20]. Przyrost masy ciała najprawdopodobniej związany jest ze zmniejszeniem podstawowej przemiany materii (średnio o około 7-9%), zmianami w procesach metabolicznych i termogenezie w mięśniach szkieletowych, tkance tłuszczowej i innych tkankach, oraz obniżeniem całkowitego wydatku energetycznego u tych pacjentów, wynikającym z uczucia ogólnego zmęczenia [19].

Leki β-adrenolityczne wykazują bezpośredni, hamujący wpływ na wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki. Blokowanie receptorów β2 w trzustce prowadzi do upośledzenia pierwszej fazy wydzielania insuliny pod wpływem posiłku, stanowiącego jeden z istotnych etapów patogenezy cukrzycy typu 2. Co więcej, blokada receptorów β prowadzi do zwiększonej aktywacji receptorów α, w tym receptora α2, odpowiadającego za zmniejszenie wydzielania insuliny [21, 22, 23].

U podłoża diabetogennego działania leków β-adrenolitycznych leży również działanie wątrobowe tej grupy leków. Stymulacja receptorów α-adrenergicznych w wątrobie przy braku pobudzenia receptorów β powoduje wzrost glikogenolizy, zwiększone uwalnianie glukozy oraz hamowanie glikogenogenezy [24].

W wielu doniesieniach wskazywano, że leki β-adrenolityczne prowadzą do zaburzeń gospodarki lipidowej poprzez zwiększanie stężenia trójglicerydów i cholesterolu VLDL, a obniżanie cholesterolu HDL [25], co może przyspieszać rozwój miażdżycy i tym samym zwiększać ryzyko powikłań mikro- i makroangiopatycznych, charakteryzujących chorych na cukrzycę [26, 27, 28]. Podkreślić jednak należy, że leki β-adrenolityczne nowszych generacji nie wywierają niekorzystnego wpływu na profil metaboliczny i charakteryzują się neutralnym oddziaływaniem na przemianę lipidową [26].

Stosowanie leków β-adrenolitycznych w grupie pacjentów z cukrzycą wiąże się z istotnym powikłaniem, nie tylko w postaci wspomnianej już upośledzonej perfuzji obwodowej, lecz również wydłużaniem epizodów hipoglikemii i maskowaniem jej objawów [29].

Przedstawione powyżej mechanizmy odpowiedzialne za niekorzystny wpływ leków β-adrenolitycznych na gospodarkę węglowodanową dotyczą przede wszystkim leków I generacji. Ponieważ w ścianie naczyniowej, trzustce i w wątrobie dominują receptory β2, efekty te powinny być słabiej wyrażone w przypadku stosowaniu selektywnych β-adrenolityków oraz leków wykazujących dodatkowe działanie wazodylatacyjne. Zarówno w przypadku leków kardioselektywnych, jak i hybrydowych prawdopodobne jest, że ich słabe powinowactwo do receptorów β2 lub też dodatkowe właściwości będą w stanie zminimalizować niekorzystne zmiany metaboliczne, wynikające z blokowania receptora β2. W zgodzie z tymi założeniami wybiórcze zablokowanie receptorów β1, zwłaszcza przez leki posiadające aktywność wewnętrzną w stosunku do receptorów β2, zapobiega zaburzeniom przepływu krwi w tkankach obwodowych, w tym w tkance mięśniowej [24, 26, 30]. Powoduje również, iż nie dochodzi do upośledzonego wydzielania insuliny przez komórki β trzustki [24, 26].

Wpływ leków β-adrenolitycznych na występowanie nowych przypadków cukrzycy, śmiertelność, poprawę lub pogorszenie parametrów gospodarki węglowodanowej był oceniany w wielu próbach klinicznych. Tak duża liczba badań pokazuje jak wiele kontrowersji pojawia się wokół tego tematu, zaś prezentowane przez badaczy wyniki i wnioski płynące z opracowań uwidaczniają jak bardzo złożone jest to zagadnienie. W naszej pracy przedstawiamy rolę leków β-adrenolitycznych we współczesnej terapii nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca oraz niewydolności serca u osób chorych na cukrzycę typu 2.

LEKI Β-ADRENOLITYCZNE W TERAPII NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

Według danych populacyjnych nadciśnienie tętnicze może dotyczyć nawet od 20 do 60% pacjentów z cukrzycą typu 2 [3]. Współistnienie obu tych schorzeń znacznie zwiększa ryzyko powikłań mikro- oraz makroangiopatycznych. U pacjentów, u których występuje zarówno cukrzyca, jak i nadciśnienie tętnicze obserwuje się dwu- do czterokrotny wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, dwukrotny wzrost ryzyka udaru, szybszą progresję neuropatii, retinopatii oraz nefropatii, prowadzącej do schyłkowej niewydolności nerek [5, 31, 32].

Najnowsze rekomendacje European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology wskazują na możliwość użycia β-adrenolityków (obok innych grup leków hipotensyjnych) zarówno na początku leczenia, jak i w przypadku jego kontynuacji [33, 34], jednak ze względu na wspomniane wyżej niekorzystne działania metaboliczne leków β-adrenolitycznych ich zastosowanie w terapii nadciśnienia u pacjentów z cukrzycą jest przedmiotem wielu kontrowersji. Najważniejszym czynnikiem, stawiającym pod znakiem zapytania zasadność podawania leków β-adrenolitycznych, jest nie tyle ich skuteczność, co istotna rola w patogenezie rozwoju cukrzycy de novo [35, 36] oraz pogorszenie kontroli już istniejącej cukrzycy.

Badanie UKPDS, w którym wzięło udział 1148 pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym wykazało, że atenolol równie skutecznie jak kaptopryl zmniejsza ryzyko powikłań makroangiopatycznych. W obu badanych grupach zaobserwowano podobne odsetki powikłań w postaci progresji retinopatii o co najmniej dwa stopnie w skali EDTRS po 9 latach (37% w grupie przyjmującej atenolol oraz 31% w grupie stosującej kaptopryl). Chociaż w populacji pacjentów otrzymujących lek β-adrenolityczny stwierdzono większy przyrost masy ciała (3,4 kg vs 1,6 kg) w ciągu 9 lat oraz wyższe stężenia HbA1C przez pierwsze 4 lata terapii, nie wpłynęło to niekorzystnie na punkty końcowe badania (powikłania mikro- i makroangiopatyczne, śmierć spowodowaną cukrzycą i śmiertelność z innych przyczyn). Zaobserwowano jednak, że zarówno po czterech, jak i ośmiu latach terapii pacjenci przyjmujący atenolol częściej niż otrzymujący kaptopryl wymagali dodatkowego stosowania leku obniżającego glikemię [37].

Podobne wnioski wypływają z badania STOP-Hypertension-2.

Wzięło w nim udział 6614 pacjentów powyżej 70. roku życia z nadciśnieniem tętniczym, w tym 719 osób z rozpoznaną cukrzycą. Autorzy stwierdzili, że leczenie zastosowane w każdej z trzech badanych grup, otrzymujących odpowiednio: inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistę kanałów wapniowych oraz terapię konwencjonalną (rozumianą jako lek β-adrenolityczny, diuretyk bądź oba te leki łącznie) podobnie wpływało na całkowite ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność całkowitą [38].

Kolejnym badaniem, które porównywało terapię opartą na diuretyku lub leku β-adrenolitycznym (bądź obu tych lekach) z antagonistą kanału wapniowego – diltiazemem – była próba kliniczna NORDIL. Włączono do niej 10 881 pacjentów z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym przekraczającym 100 mmHg. Spośród nich, 727 wyjściowo chorowało na cukrzycę typu 2. Otrzymane wyniki były zbieżne z uzyskanymi w badaniu STOP-Hypertension-2. Nie stwierdzono bowiem różnic w punktach końcowych (zawał serca i udar zakończone i niezakończone zgonem oraz inne zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych) pomiędzy obiema porównywanymi grupami terapeutycznymi [39].

Spójnym z badaniami STOP-Hypertension-2 i NORDIL jest również badanie INVEST. Uczestniczyło w nim 22 576 osób z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową, w tym 6400 z cukrzycą, z których 3169 leczonych było werapamilem SR, natomiast 3231 atenololem. Dodatkowo wszystkim pacjentom chorującym na cukrzycę zalecono trandolapryl oraz leki diuretyczne w celu osiągnięcia docelowych wartości ciśnień. Porównanie obu grup nie wykazało różnic w zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [40, 41]. W próbie klinicznej INVEST wśród osób bez wyjściowej cukrzycy w grupie przyjmującej antagonistę wapnia zdiagnozowano nowe przypadki u 7,03% uczestników wobec 8,23% w grupie otrzymującej atenolol [40, 41]. Po przeprowadzeniu analizy korelacji wykazano, że niższy odsetek progresji do cukrzycy związany jest z ochronnym działaniem trandolaprylu [41].

Badanie CAPPP (10 985 osób z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym powyżej 100 mmHg) wykazało, że kaptopryl, równie skutecznie jak terapia konwencjonalna oparta na diuretyku, leku β-adrenolitycznym (atenolol bądź metoprolol) lub lekach z obu tych grup, zapobiega zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednak pacjenci z cukrzycą w grupie otrzymującej kaptopryl manifestowali istotnie niższy wskaźnik incydentów sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem w stosunku do terapii konwencjonalnej [42]. Co więcej, u chorych przyjmujących inhibitor ACE cukrzyca rozwijała się znacznie rzadziej niż u tych, którzy stosowali terapię konwencjonalną [42].

W badaniu LIFE lek β-adrenolityczny (atenolol) porównywano z lekiem innej klasy – antagonistą receptora AT1 u 9193 osób z nadciśnieniem tętniczym i elektrokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory serca, w tym 13% z rozpoznaną cukrzycą. Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej próby klinicznej jest stwierdzenie, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i przerostem lewej komory odnoszą więcej korzyści z terapii losartanem niż atenololem. Zastosowany antagonista receptora AT1 w porównaniu z lekiem β-adrenolitycznym istotnie zmniejszał zachorowalność i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem. Ponadto w grupie leczonej losartanem rzadziej dochodziło do wystąpienia albuminurii. Warto zaznaczyć, że wyjściowa glikemia była wysoka i taka pozostała w obu grupach (bez istotnych różnic pomiędzy nimi) [43]. Jednak w grupie chorych leczonych losartanem zanotowano niższą o 25% zapadalność na cukrzycę typu 2 w stosunku do grupy przyjmującej atenolol [44].

Ważne obserwacje wypływają z badania ARIC, w którym wzięło udział 12 550 dorosłych osób nie chorujących na cukrzycę. Jego celem było określenie możliwego związku pomiędzy użyciem leków przeciwnadciśnieniowych a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Autorzy oceniali występowanie nowych przypadków cukrzycy po 3 i 6 latach terapii. Stwierdzono, że przyjmowanie leków β-adrenolitycznych zwiększa o 28% ryzyko rozwoju cukrzycy w stosunku do osób nie stosujących żadnego leczenia, natomiast nie wykazano wzrostu takiego ryzyka u pacjentów otrzymujących diuretyki tiazydowe, inhibitory ACE czy antagonistów kanału wapniowego. Stosowanie leków β-adrenolitycznych nie wpłynęło natomiast na masę ciała i stężenie insuliny. Jest to ważna obserwacja, gdyż przemawia przeciwko ewentualnemu tłumaczeniu diabetogennego działania leków β-adrenolitycznych nadmiernym przyrostem masy ciała i/lub hamowaniem trzustkowej sekrecji insuliny (blokowanie receptorów β-adrenergicznych w trzustce) [45].

Próbę podsumowania roli leków przeciwnadciśnieniowych w patogenezie cukrzycy typu 2 podjęli w swojej pracy Elliott i wsp. [46]. Badacze dokonali metaanalizy 22 badań klinicznych przeprowadzonych do roku 2006, oceniając wpływ leczenia hipotensyjnego na gospodarkę węglowodanową u pacjentów bez wcześniej rozpoznanej cukrzycy. W swoich badaniach wykazali najniższe ryzyko rozwoju cukrzycy (niższe nawet niż w grupie otrzymującej placebo), u pacjentów stosujących leki z grupy antagonistów receptora dla angiotensyny II oraz – choć w nieco mniejszym stopniu – u leczonych inhibitorami ACE oraz antagonistami kanału wapniowego. Stosowanie leków β-adrenolitycznych oraz diuretyków wiązało się z większym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 niż stosowanie placebo [46].

Podobne obserwacje wypływają z badania Jong i wsp. Autorzy pracy zebrali informacje dotyczące grupy 24 688 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Analiza danych wykazała, że stosowanie diuretyków, β-adrenolityków i anatagonistów kanału wapniowego zwiększało ryzyko rozwoju cukrzycy de novo, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, antagonistów receptora dla angiotensyny II oraz α-adrenolityków, które zmniejszały to ryzyko [47].

Praca Gupta i wsp. [48] dotyczyła analizy czynników ryzyka powstania cukrzycy de novo u pacjentów należących do ramienia badania ASCOT-BPLA. W grupie, w której stosowano kombinację leków opartą na atenololu, zaobserwowano rozwój cukrzycy u 11% pacjentów, w porównaniu z 8% nowych przypadków cukrzycy typu 2 w grupie leczonej amlodypiną [48].

Próba kliniczna ELSA, obejmująca 2334 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych atenololem lub lacydypiną (około 35% osób w obu grupach otrzymywało dodatkowo hydrochlorotiazyd), wykazała natomiast zależność między zastosowaniem określonego leku a rozwojem zespołu metabolicznego. Przypadki nowo wykrytego zespołu metabolicznego stwierdzano częściej u pacjentów leczonych atenololem (25,2%) niż lacydypiną (17,7%) [49].

Opublikowana w 2007 roku metaanaliza przeprowadzona przez Bangalore i wsp., obejmująca 12 randomizowanych prób klinicznych, do której włączono 94 492 pacjentów wykazała, iż zastosowanie leków β-adrenolitycznych jako terapii pierwszego rzutu u osób z nadciśnieniem tętniczym zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy o 22% w stosunku do pozostałych grup leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi (nie będących diuretykami). Ryzyko wystąpienia cukrzycy było zwiększone u pacjentów, u których zastosowano atenolol [50].

Również starsze badania kliniczne takie jak The Oslo Study oraz Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents uwidaczniały niekorzystny wpływ β-adrenolityków na gospodarkę węglowodanową, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami hipotensyjnymi o udowodnionym działaniu diabetogennym, takimi jak diuretyki tiazydowe. W pierwszym z nich – The Oslo Study – w grupie leczonej diuretykiem tiazydowym w połączeniu z propranololem zaobserwowano znaczny wzrost poziomu glikemii w stosunku do grupy kontrolnej oraz grup leczonych samym hydrochlorotiazydem lub hydrochlorotiazydem w połączeniu z metyldopą [51]. Z kolei w badaniu Veterans Administration

Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents zauważono, że zarówno propranolol, jaki i hydrochlorotiazyd zwiększają stężenie glukozy na czczo i w doustnym teście tolerancji glukozy, jednak wyłącznie propranolol powodował przetrwały wzrost glikemii miesiąc po zaprzestaniu dwunastomiesięcznego okresu podawania leku [52]. W przeciwieństwie do wyników powyższych badań, w badaniu TOMHS nie stwierdzono różnic w stężeniu glukozy w grupie pacjentów leczonej β-adrenolitykiem (acebutolol) oraz tych, które przyjmowały inne leki (diuretyk, α1-antagonista, antagonista wapnia, inhibitor ACE) oraz placebo [53]. Przyczyną zaistniałej rozbieżności wyników może być fakt, iż w pierwszych wymienionych badaniach stosowano niewybiórczy propranolol, zaś w badaniu TOMHS kardioselektywny acebutolol.

W badaniu GEMINI porównano wpływ stosowania dwóch leków β-adrenolitycznych: karwedilolu i metoprololu na gospodarkę węglowodanową oraz inne istotne parametry, będące czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. Pod koniec pięciomiesięcznego okresu terapii badacze zanotowali istotne zmniejszenie insulinooporności, ocenianej wielkością wskaźnika insulinooporności HOMA w grupie otrzymującej karwedilol, przy równoczesnym wzroście stężenia tego markera w grupie leczonej metoprololem, niższy odsetek wzrostu poziomu HbA1c w grupie leczonej karwedilolem, przy porównywalnym wpływie na wartość ciśnienia tętniczego. Ponadto, karwedilol zwalniał rozwój mikroalbuminurii, łagodził już istniejącą oraz powodował mniejszy wzrost stężenia trójglicerydów w porównaniu z metoprololem [54].

Korzyści z zastosowania hybrydowych leków β-adrenolitycznych w cukrzycy typu 2 i nadciśnieniu tętniczym obserwowano również w stosunkowo niedużym populacyjnie badaniu klinicznym (45 osób), przeprowadzonym przez Feuersteina i wsp. [55], w którym autorzy porównywali działanie karwedilolu z atenololem. W opisywanej próbie w grupie leczonej karwedilolem obniżeniu uległa insulinemia oraz średnia wartość glikemii na czczo, podczas gdy parametry te wzrosły w grupie otrzymującej atenolol. U osób otrzymujących karwedilol zmniejszyło się stężenie HbA1C (o 1,4%) oraz trójglicerydów (o 20%), odwrotnie niż u pacjentów otrzymujących atenolol (wzrost HbA1C o 4% i trójglicerydów o 10,5%). Ponadto, leczenie karwedilolem zwiększało tkankowe zużycie glukozy o 20% (wobec 16% spadku po zastosowaniu atenololu) oraz powodowało wzrost stężenia cholesterolu HDL o 7,5% (atenolol generował spadek poziomu cholesterolu HDL o 5%). Autorzy wiążą znaczące zmiany w profilach lipidowych z różną dostępnością lipazy lipoproteinowej, wynikającą z odmiennego wpływu obu leków na obwodowy opór naczyniowy [56]. Ponadto nie bez znaczenia pozostaje fakt, że karwedilol posiada również działanie antyoksydacyjne, co może być szczególnie istotne u pacjentów chorujących na cukrzycę, u których w wyniku nasilonego stresu oksydacyjnego występuje zmniejszenie ilości wolnych rodników [54].

Kolejnym, wartym omówienia, β-adrenolitykiem III generacji jest nebiwolol. W prospektywnym randomizowanym badaniu obejmującym grupę 72 pacjentów porównywano wpływ metoprololu oraz nebiwololu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca oraz markery gospodarki węglowodanowej. Pacjentom zakwalifikowanym losowo do dwóch grup poddawano 100 mg metoprololu lub 5 mg nebiwololu przez 6 miesięcy oraz mierzono wspomniane parametry przed i po leczeniu. W wyniku zastosowanej terapii w obu grupach doszło do obniżenia wartości ciśnienia tętniczego, dodatkowo u pacjentów otrzymujących nebiwolol zaobserwowano zmniejszenie indeksu oporności tkanek na insulinę, zwiększenie poziomu adiponektyny oraz zmniejszenie stresu oksydacyjnego. Przedstawione badanie wskazuje możliwy korzystny wpływ nebiwololu na insulinowrażliwość tkanek [57].

Biorąc pod uwagę fakt, iż leki β-adrenolityczne, zwłaszcza I i II generacji, w istotny sposób zaburzają gospodarkę węglowodanową nie powinno się ich stosować jako leków pierwszego rzutu w terapii niepowikłanego nadciśnienia u pacjentów z cukrzycą. W przypadku konieczności ich zastosowania należałoby wybierać leki kardioselektywne, o udokumentowanym neutralnym wpływie na metabolizm [58]. Słabszym, negatywnym wpływem na profil metaboliczny oraz właściwościami wazodylatacyjnymi cechują się β-adrenolityki trzeciej generacji (hybrydowe), takie jak karwedilol, nebiwolol i celiprolol. Preparaty te wydają się być najlepszym rozwiązaniem dla pacjentów z cukrzycą i dlatego w przypadku wskazań do zastosowania tej grupy leków powinny być one preferowane [59].

LEKI Β-ADRENOLITYCZNE U PACJENTÓW Z CHOROBĄ NIEDOKRWIENNĄ SERCA

Choroba niedokrwienna serca stanowi najczęstszą kardiologiczną manifestację cukrzycy typu 2, odpowiedzialną za największą liczbę zgonów w tej grupie pacjentów [60]. Już w czwartej i piątej dekadzie ubiegłego wieku badania autopsyjne wykazały, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmiany w tętnicach wieńcowych występują od trzech do czterech razy częściej w stosunku do osób bez cukrzycy i częściej dotyczą naczyń mniejszego kalibru [61, 62]. Znaczenie tych wyników zostało udokumentowane w wielu przeprowadzonych później badaniach klinicznych, zwłaszcza w badaniu Framingham, w którym wykazano istotne zwiększenie częstości występowania chorób układu krążenia w populacji pacjentów z cukrzycą [60]. Wpływ cukrzycy na rozwój choroby niedokrwiennej serca jest niezależny od wpływu innych czynników ryzyka [60]. Cukrzyca jest również uważana za najważniejszy czynnik predykcyjny wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Co więcej, w grupie chorych z cukrzycą częściej występują incydenty sercowo-naczyniowe, zaś rokowanie u pacj
entów z cukrzycą np. w zawale mięśnia sercowego jest gorsze niż u tych bez tego schorzenia [63]. Wytyczne European Society of Cardiology uznają cukrzycę za równoważnik choroby wieńcowej oraz jednocześnie podkreślają fakt, iż wiele osób z rozpoznaną chorobą wieńcową cierpi na cukrzycę lub stany przedcukrzycowe [64].

Ocenia się, że u około 20% pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym współistnieje cukrzyca. U takich chorych czynnikami wiążącymi się z gorszym rokowaniem są hiperglikemia podczas przyjęcia do szpitala oraz czas trwania zaburzeń gospodarki węglowodanowej [65]. Podobnie, trzydziestodniowa i dwunastomiesięczna śmiertelność po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowego są znacząco wyższe u pacjentów z cukrzycą niż w grupie osób bez tego schorzenia [66].

Leki β-adrenolityczne mają swoje ugruntowane miejsce w terapii pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Aktualne wytyczne European Society of Cardiology z 2006 r. jednoznacznie potwierdzają miejsce tej grupy leków w terapii stabilnej dławicy piersiowej, będącej najczęstszą manifestacją kliniczną przewlekłej choroby wieńcowej. Leki te zalecane są zarówno w celu poprawy rokowania u chorych z zawałem serca, jak i zmniejszenia niedokrwienia lub ustąpienia objawów choroby [67].

Autorzy zaprezentowanego wyżej stanowiska European Society of Cardiology nie przyznają uprzywilejowanej pozycji konkretnym preparatom, jednak twierdzą, że mniejszą ochronę (uwzględniając zmniejszenie śmiertelności po zawale serca) zapewniają leki β-adrenolityczne z zachowaną wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną. Ponadto, przedstawiają pogląd, że w leczeniu objawów dławicy piersiowej oraz niedokrwienia mięśnia sercowego selektywne leki β1-adrenolityczne są równie skuteczne jak preparaty nieselektywne, jednak pierwsze z wymienionych preferuje się ze względu na bezpieczeństwo oraz mniejszą częstość działań niepożądanych [67]. Do grupy leków β1-adrenolitycznych o udokumentowanym działaniu przeciwdławicowym należą: metoprolol, atenolol oraz bisoprolol.

Istotne dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa leków β-adrenolitycznych u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, u których podejrzewano lub stwierdzono ostry incydent wieńcowy są dwa badania przeprowadzone w latach osiemdziesiątych – MIAMI Trial oraz Goteborg Metoprolol Trial [68, 69]. Próby te jednak przeprowadzono przed „erą leczenia inwazyjnego” ostrych zespołów wieńcowych, należy więc oceniać je krytycznie, pamiętając o współczesnych kanonach leczenia.

Retrospektywna analiza przytoczonych badań została przeprowadzona w 1989 roku. Włączono do niej pacjentów z ostrym incydentem wieńcowym i współistniejącą cukrzycą. W badaniu MIAMI wykazano, iż zastosowanie metoprololu redukowało śmiertelność ogólną blisko o połowę (z 11,3% do 5,7%) w 15 dniu od wystąpienia zawału serca, natomiast w Goteborg Metoprolol Trial (metoprolol w stosunku do placebo) śmiertelność po 90 dniach od incydentu wieńcowego została obniżona z 17,9% do 7,5% [70].

Interesujące obserwacje, sprzeczne z wynikami uprzednio przedstawionymi, wypływają z pracy opublikowanej przez McDonald i wsp. w 2005 r. Autorzy na podstawie danych zebranych z bazy Saskatchewan Heath Databases dokonali retrospektywnej analizy oceniającej wpływ zastosowania leków β-adrenolitycznych u chorych na cukrzycę, u których wystąpił ostry incydent wieńcowy (12 272 uczestników z leczoną cukrzycą typu 2, spośród których u 625 osób rozpoznano zawał serca). Wykazano, iż zastosowanie leków β-adrenolitycznych u pacjentów z cukrzycą typu 2 nie powodowało spadku ryzyka zgonu, ponownej hospitalizacji czy też ponownego incydentu wieńcowego w stosunku do osób, u których nie zastosowano takiej terapii. Oznacza to, co podkreślają autorzy pracy, że korzyści ze stosowania leków β-adrenolitycznych w cukrzycy mogą być mniejsze niż pierwotnie zakładano, zwłaszcza gdy, podobnie jak autorzy pracy, wykaże się, że redukcja ryzyka zgonu związana jest głównie ze stosowaniem leków o udowodnionej skuteczności klinicznej, takich jak statyny czy inhibitory konwertazy angiotensyny [71].

Wytyczne European Society of Cardiology zalecają stosowanie leków β-adrenolitycznych w prewencji wtórnej zawału serca u wszystkich chorych, którzy je tolerują, jako leków o udowodnionej zdolności do redukcji śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [67, 72]. Zalecenia te oparte są między innymi na wynikach analizy Kjekshus i wsp. [73], w której w grupie chorych na cukrzycę uzyskano redukcję śmiertelności z 23% u osób u których nie stosowano leczenia lekami β-adrenolitycznych do 10% w grupie pacjentów leczonych.

Opracowanie Yusuf i wsp. [74], opublikowane pod koniec lat osiemdziesiątych minionego wieku, analizowało wyniki 25 randomizowanych badań klinicznych (25 000 osób), w których u pacjentów po przebytym zawale serca stosowano przewlekłe leczenie lekami β-adrenolitycznymi. Jako wynik analizy odnotowano 22% redukcję ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 27% zmniejszenie ryzyka wystąpienia powtórnego incydentu wieńcowego [74].

Podobne wnioski przyniosła metaanaliza Freemantle i wsp. [9], oceniająca wyniki 82 randomizowanych badań opublikowanych w latach 1966-1997 roku (metaanalizą objęto łącznie 54 234 pacjentów), która potwierdziła rolę długotrwałego podawania leków β-adrenolitycznych we wtórnej prewencji zawału serca poprzez zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności (23% redukcja ryzyka zgonu).

Podsumowując, należy zaznaczyć istotną rolę leków β-adrenolitycznych w chorobie niedokrwiennej serca, zarówno wśród populacji z normo-, jak i hiperglikemią. Rola tych leków jest ugruntowana wieloletnim doświadczeniem klinicznym i chociaż najnowsze doniesienia zdają się wskazywać na nieco mniejsze znaczenie tej grupy leków, nadal pozostają one kluczowym składnikiem współczesnej terapii choroby niedokrwiennej serca.

LEKI Β-ADRENOLITYCZNE U PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA

Doniesienia ostatnich lat wskazują, iż coraz ważniejszym problemem we współczesnej kardiologii jest szybko zwiększająca się liczba pacjentów cierpiących z powodu przewlekłej niewydolności krążenia. Patofizjologia rozwoju przewlekłej niewydolności krążenia nie jest do końca poznana, z pewnością rozwój tej jednostki chorobowej wiąże się z coraz dłuższym średnim czasem życia w populacji ogólnej, jak również z postępami w zakresie kardiologii interwencyjnej i farmakologii ostrych zespołów wieńcowych [10].

Niewydolność serca występuje istotnie częściej u chorych na cukrzycę niż w populacji ogólnej. Ponadto, za czym przemawiają wyniki badania SOLVD, cukrzyca typu 2 istotnie pogarsza rokowanie, przyczyniając się nawet do 50% wzrostu ryzyka zgonu, zwłaszcza w populacji kobiet i u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną. W badaniu Framingham Heart Study określono, iż prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca u mężczyzn chorych na cukrzycę było dwukrotnie wyższe, a u kobiet aż pięciokrotnie wyższe w porównaniu z osobami bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej [60].

Zgodnie z wytycznymi European Society of Cardiology leki β-adrenolityczne są obecnie zalecane u wszystkich pacjentów z objawową niewydolnością krążenia i frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 40%, jeśli tylko nie istnieją przeciwwskazania do ich stosowania [10]. Dotyczy to również chorych na cukrzycę typu 2. Zalecenia te oparte są głównie na danych pochodzących z trzech najważniejszych badań klinicznych: CIBIS II (bisoprolol) [75], MERIT-HF (bursztynian metoprololu) [76], COPERNICUS (karwedilol) [77]. W badaniach tych korzyści z terapii lekami β-adrenolitycznymi były niezależne od wynikających ze stosowania pozostałych leków, w tym inhibitorów ACE.

Bezpieczeństwo stosowania leków β-adrenolitycznych w terapii niewydolności krążenia współistniejącej z cukrzycą potwierdziło badanie COMET (3029 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca), w którym porównywano wpływ karwedilolu (w średniej dawce dobowej 50 mg) oraz winianu metoprololu (średnia dawka dobowa 100 mg) na rozwój cukrzycy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością krążenia. Użycie pierwszego z tych leków wiązało się z mniejszą liczbą nowo rozpoznanych przypadków cukrzycy typu 2 w stosunku do grupy leczonej winianem metoprololu (10,4% vs 12,6%, redukcja ryzyka względnego o 22%) [78]. Ponadto, w porównaniu z winianem metoprololu, stosowanie karwedilolu wiązało się z pięcioletnią bezwzględną redukcją śmiertelności o 5,7%, co oznaczało zwiększenie przeżywalności pacjentów w podgrupie leczonej karwedilolem [79]. W dużej metaanalizie, obejmującej randomizowane badania kliniczne, w których liczba włączonych pacjentów przekraczała 100 osób (badania: ANZ–Carvedilol, BEST, Carvedilol US Trials, CIBIS-II, COPERNICUS, MERIT-HF; łącznie 13 129 chorych) Hass i wsp. poddali ocenie wpływ bisoprololu, bucindonolu, metoprololu oraz karwedilolu na śmiertelność u pacjentów z niewydolnością serca. Osoby z cukrzycą stanowiły 24,6% populacji włączonej do metaanalizy. Terapia niektórymi lekami β-adrenolitycznymi – za wyjątkiem bucindololu – przynosiła korzyści (w stosunku do placebo) zarówno w podgrupie osób z rozpoznaną cukrzycą, jak i u pacjentów normoglikemiczynych. [80]. Podobne wnioski wypływają z metaanalizy autorstwa Shekelle i wsp. (8927 pacjentów), w której uwzględniono badania CIBIS, COPERNICUS i MERIT-HF [81].

W badaniu SENIORS, obejmującym populację ludzi starszych, u których stosowano hybrydowy lek β-adrenolityczny (nebiwolol), wykazano istotnie zmniejszenie złożonego punktu końcowego pod postacią zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych [82].

Analiza wyników badań COPERNICUS, ANZ, MOCHA, CAPRICORN, Carvedilol US (zarówno ramię dotyczące pacjentów z niewydolnością serca w stopniu NYHA I-II, jak i II-IV), PRECISE (w sumie 5757 pacjentów) przeprowadzona przez Bell i wsp. [83] dostarczyła dowodów, iż stosowanie karwedilolu (rozpatrywane próby kliniczne skupiały się na tym leku) przynosi takie same korzyści u pacjentów z niewydolnością serca oraz z cukrzycą, jak i bez niej [83].

Na podstawie wniosków płynących z wyżej wymienionych badań można stwierdzić, że stosowanie leków β-adrenolitycznych jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością krążenia w klasie czynnościowej NYHA II-IV, bądź z innymi wskazaniami do tych leków, jak np. po zawale mięśnia sercowego. Wyniki badań head-to-head porównujące między sobą grupy leków β-adrenolitycznych dają pierwszeństwo w stosowaniu preparatów karwedilolu [77, 78].

PODSUMOWANIE I ZALECENIA

W badaniach UKPDS, STOP-Hypertension-2, NORDIC, czy też INVEST wykazano, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie leków β-adrenolitycznych nie zwiększa śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z innych grup, takich jak inhibitory ACE czy antagoniści kanałów wapniowych, a wedle badania UKPDS może być nawet korzystne, ponieważ redukuje ryzyko powikłań mikro- oraz makroangiopatycznych. Jednak odmienny obraz rysuje się jeśli przeanalizujemy próby CAPPP i LIFE. Wykazano w nich, że u pacjentów z cukrzycą leczenie inhibitorem ACE lub antagonistą receptora AT1 przynosi więcej korzyści niż terapia lekiem β-adrenolitycznym, łącznie ze zmniejszeniem umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Również starsze badania, z lat osiemdziesiątych i początku dziewięćdziesiątych dowodzą, że β-adrenolityki negatywnie wpływają na profil glikemiczny. Należy jednak pamiętać, że w opisywanych próbach klinicznych istniały różnice w typie zastosowanego leku β-adrenolitycznego, dawkach oraz długości leczenia, co mogło wpływać na uzyskane wyniki. Badane kohorty pacjentów różniły się pod względem wieku, licznych parametrów metabolicznych, obciążeń innymi schorzeniami. Z biegiem lat zmieniała się również terapia standardowa – stosowana oprócz porównywanych leków – której skuteczność potwierdzano coraz nowszymi badaniami klinicznymi.

Jednoznaczne wnioski wypływają z badań ARIC, LIFE, INVEST i CAPPP, które dowiodły, że w stosunku do inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1, antagonistów kanałów wapniowych oraz diuretyków tiazydowych zastosowanie leków blokujących receptory β-adrenergiczne zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy. Przedstawione badania pokazują, że stosowanie leków β-adrenolitycznych może mieć niekorzystny wpływ na parametry gospodarki węglowodanowej zarówno u chorych z już istniejącą cukrzycą typu 2, jaki i u chorych bez tego schorzenia, lecz należących do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy.

Należy jednak pamiętać o udowodnionych korzyściach płynących z zastosowania leków β-adrenolitycznych w grupie pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, niewydolnością mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym lub po zawale serca, które niejednokrotnie przewyższają ryzyko ewentualnych działań niepożądanych. Analiza przedstawionych wcześniej prób klinicznych w dużym stopniu pomaga odpowiedzieć na pytania czy i który lek β-adrenolityczny należy zastosować, uwzględniając ryzyko rozwoju cukrzycy lub już istniejącą patologię.

U osób z nadciśnieniem tętniczym nadrzędne jest efektywne obniżenie ciśnienia, natomiast mniejsze znaczenie odgrywa wybór leku użytego w tym celu. Należy więc pamiętać o możliwości zastosowania leków z pięciu głównych grup skutecznych w terapii tego schorzenia. Wydaje się jednak, że ze względu na istniejące kontrowersje u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami gospodarki węglowodanowej zdecydowanie bardziej wskazane są inhibitory ACE i antagoniści receptora AT1, zaś u większości pacjentów można zrezygnować z zastosowania leku β-adrenolitycznego. Ponadto powinno się unikać połączeń leku β-adrenolitycznego z diuretykiem tiazydowym. W przypadku konieczności stosowania leku β-adrenolitycznego uzasadnionym są związki wykazujące działanie selektywne w stosunku do receptora β1, charakteryzujące się dodatkowym działaniem α-adrenolitycznym (blokada receptorów α jest związana ze zmniejszeniem oporu naczyniowego i wzrostem wrażliwości na insulinę) lub związki wykazujące bezpośrednie właściwości wazodylatacyjne.

Za zasadnością podawania związków blokujących receptory β-adrenergiczne w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, szczególnie po uprzednim incydencie wieńcowym, przemawia wieloletnie doświadczenie kliniczne. Ponadto metaanalizy obejmujące pacjentów dotkniętych cukrzycą i przebytym zawałem serca uwidaczniają korzyści z zastosowania leków β-adrenolitycznych u tych chorych. W tym przypadku uzasadnione wydaje się być zalecenie stosowania selektywnych leków β1-adrenolitycznych, leków z dodatkowym działaniem α-adrenolitycznym lub powodujących zwiększoną generację tlenku azotu.

Obecność cukrzycy nie stanowi przeciwwskazania do podawania leków β-adrenolitycznych w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u chorych w klasach NYHA II-IV. Obecnie zaleca się stosowanie jednego z następujących leków: bisoprololu, metoprololu, nebiwololu oraz karwedilolu, ze wskazaniem tego ostatniego leku jako preferowanego u pacjentów z cukrzycą. Skuteczność karwedilolu i jego przewaga nad innymi lekami β1-adrenolitycznym w grupie pacjentów zwiększonego ryzyka została wykazana między innymi w badaniach GEMINI i COMET. Duża różnorodność samych leków β-adrenolitycznych, a szczególnie obecność i coraz większa dostępność leków hybrydowych pozwala wybrać najbardziej optymalną, indywidualną opcję terapeutyczną dla danego pacjenta.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H: Global Prevalence of Diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27: 1047-1053.

2.     Zhou MS, Schulman IH: Prevention of diabetes in hypertensive patients. Results and implications from the VALUE trial. Vascular Health and Risk Management 2009; 5; 361-368.

3.     McGill JB: Reexamining Misconceptions About β-Blockers in Patients With Diabetes. Clinical Diabetes 2009; 27: 36-46.

4.     Farag A, Karam J, Nicasio J, McFarlane SI: Prevention of Type 2 diabetes: An update. Current diabetes reports 2007: 200-207.

5.     Zanella MT, Kohlmann O, Ribeiro AB: Treatment of Obesity Hypertension and Diabetes Syndrome. Hypertension 2001; 38: 705-708.

6.     Sampanis C, Zamboulis C: Arterial hypertension in diabetes mellitus: from theory to clinical practice. Hippokratia 2008; 12, 2: 74-80.

7.     Sarafidis PA, Bakris GL: Antihypertensive treatment with β-blockers and the spectrum of glycaemic control. QJMed 2006; 99: 431-436.

8.     Chobanian AV, Bakris GL, Black HR i wsp.: Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42 (6): 1206-1252.

9.     Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J: β-blockade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318: 1730-1737.

10.     Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G i wsp.: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29 (19): 2388-2442.

11.     Kostowski W, Herman ZS: Farmakologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005.

12.     Grzeszczak W: Farmakoterapia w cukrzycy. Wydawnictwo Via Medica, Gdańsk 2007.

13.     Pollare T, Lithell H, Selinus I, Berne C: Application of prazosin is associated with an increase of insulin sensitivity in obese patients with hypertension. Diabetologia 1988; 31: 415-420.

14.     Lithell H, Pollare T, Berne C, Saltin B: The metabolic and circulatory response to β-blockade in hypertensive men is correlated to muscle capillary density. Blood Press 1992; 1: 20-26.

15.     Lund-Johansen P, Omvik P, Nordrehaug JE: Long-term hemodynamic effects of antihypertensive treatment. Clin Invest 1992; 70: 58-64.

16.     Lembo G, Capaldo B, Rendina V i wsp: Acute noradrenergic activation induces insulin resistance in human skeletal muscle. Am J Physiol 1994; 266: E242-247.

17.     Sartori C, Scherrer U: Insulin, nitric oxide and the sympathetic nervous system: at the crossroads of metabolic and cardiovascular regulation. J Hypertens 1999; 17: 1517-1525.

18.     Stump CS, Hamilton MT, Sowers JR: Effect of Antihypertensive Agents on the Development of Type 2 Diabetes Mellitus. Mayo Clin Proc 2006; 81 (6): 796-806.

19.     Sharma AM, Pischon T, Hardt S: β-Adrenergic Receptor Blockers and Weight Gain. A Systematic Analysis. Hypertension 2001; 37: 250-254.

20.     Cruickshank JM: β-blockers continue to surprise us. Eur Heart J 2000; 21: 354-364.

21.     Kaneto A, Miki E, Kosaka K: Effect of β and β2 adrenoreceptor stimulants infused intrapancreatically on glucagons and insulin secretion. Endocrinology 1975; 97: 1166-1173.

22.     Pollare T, Lithell HO, Selinus I, Berne C: Sensitivity to insulin during treatment with atenolol and metoprolol: a randomized, double blind study of effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in hypertensive patients. Br Med J 1989; 298: 1152-1157.

23.     Pollare T, Lithell H, Mörlin C, Präntare H, Hvarfner A, Ljunghall S: Metabolic effects of diltiazem and atenolol: results from a randomized, double-blind study with parallel groups. J Hypertens 1989; 7: 551-559.

24.     Nonogaki K, Iguchi A: Role of central neural mechanisms in the regulation of hepatic glucose metabolism. Life Sci 1997; 60: 797-807.

25.     Bell DS: Advantages of a third-generation β-blocker in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2004; 93 (suppl): 49B-52B.

26.     Bell DS, Bakris GL, McGill JB: Comparison of carvedilol and metoprolol on serum lipid concentration in diabetic hypertensive patients. Diabetes Obes Metab 2009; 11 (3): 234-238.

27.     Brook RD: Mechanism of differential effects of antihypertensive agents on serum lipids. Curr Hypertens Rep 2000; 2 (4): 370-377.

28.     Kasiske BL, Ma JZ, Kalil RS, Louis TA: Effects of antihypertensive therapy on serum lipids. Ann Intern Med 1995; 15, 122 (2): 133-141.

29.     Kerr D, MacDonald IA, Heller SR, Tattersall RB: Beta-adrenoceptor blockade and hypoglycaemia. A randomised, double-blind, placebo controlled comparison of metoprolol CR, atenolol and propranolol LA in normal subjects. Br J Clin Pharmacol 1990; 29 (6): 685-693.

30.     Giugliano D, Acampora R, Marfella R i wsp.: Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 15, 126 (12): 955-959.

31.     Vijan S, Hayward RA: Treatment of Hypertension in Type 2 Diabetes Mellitus: Blood Pressure Goals, Choice of Agents, and Setting Priorities in Diabetes Care. Ann Intern Med 2003; 138: 593-602.

32.     Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U: High Blood Pressure and Diabetes Mellitus: Are All Antihypertensive Drugs Created Equal. Arch Inter Med 2000; 11, 160 (16): 2447-2452.

33.     Mancia G, De Backer G, Dominiczak A i wsp.: 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28 (12): 1462-1536.

34.     Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E i wsp.: Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27 (11): 2121-2158.

35.     Mancia G, Grassi G, Zanchetti A: New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3-10.

36.     Mozaffarian D, Marfisi R, Levantesi G i wsp.: Incidence of new-onset diabetes and impaired fasting glucose in patients with recent myocardial infarction and the effect of clinical and lifestyle risk factors. Lancet 2007; 370: 667-675.

37.     UK Prospective Diabetes Study Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-720.

38.     Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T i wsp.: Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000; 18 (11): 1671-1675.

39.     Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P i wsp.: Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and β-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 29, 356 (9227): 359-365.

40.     Bakris GL, Gaxiola E, Messerli FH i wsp.: Clinical Outcomes in the Diabetes Cohort of the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension 2004; 44: 637-642.

41.     Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM i wsp.: A Calcium Antagonist vs. a Non-Calcium Antagonist Hypertension Treatment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease: The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 290 (21): 2805-2816.

42.     Hansson L, Lindholm L, Niskanen L i wsp.: Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril prevention project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-616.

43.     Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B i wsp.: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-1010.

44.     Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE i wsp.: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.

45.     Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL: Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000; 30, 342 (13): 905-912.

46.     Elliott WJ, Meyer PM: Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-207.

47.     Jong GP, Chang MH, Tien L i wsp.: Antihypertensive drugs and new-onset diabetes: a retrospective longitudinal cohort study. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27 (3): 159-163.

48.     Gupta AK, Dahlof B, Dobson J, Sever PS, Wedel H, Poulter NR: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Determinants of new-onset diabetes among 19,257 hypertensive patients randomized in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm and the relative influence of antihypertensive medication. Diabetes Care 2008; 31 (5): 982-988. Epub 2008 Jan 30.

49.     Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H i wsp.: Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness. J Hypertens 2007; 25: 2463-2470.

50.     Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH: A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007; 15, 100 (8): 1254-1262.

51.     Helgeland A, Leren P, Foss OP, Hjermann I, Holme I, Lund-Larsen PG: Serum glucose levels during long-term observation of treated and untreated men with mild hypertension: the Oslo study. Am J Med 1984; 76: 802-805.

52.     Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Propranolol or hydrochlorothiazide alone for the initial treatment of hypertension. IV. Effect on plasma glucose and glucose tolerance. Hypertension 1985; 7: 1008-1016.

53.     Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ i wsp.: Treatment of Mild Hypertension Study: final results. JAMA 1993; 270: 713-724.

54.     Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE i wsp.: Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 292: 2227-2236.

55.     Feuerstein GZ, Ruffolo RR Jr: Carvedilol, a novel multiple action antihypertensive agent with antioxidant activity and the potential for myocardial and vascular protection. Eur Heart J 1995; 16 Suppl F: 38-42.

56.     Giugliano D, Acampora R, Marfella R i wsp.: Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 15, 126 (12): 955-959.

57.     Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H i wsp.: Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients. J Hypertens 2006; 24 (3): 591-596.

58.     Mancia G: Prevention of risk factors: beta-blockade and hypertension. Eur Heart J Suppl 2009; 11: A3-A8.

59.     Jacob S, Henriksen EJ: Metabolic properties of vasodilating β-blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich) 2004; 6 (12): 690-696.

60.     Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB: Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population. Sixteen year follow-up study. Diabetes 1974; 23: 105-111.

61.     Root HF, Bland EF, Gordon WH, White PW: Coronary arteriosclerosis in diabetes mellitus. JAMA 1939; 118: 27-30.

62.     Stearns S, Schlesinger MJ, Rudy A: Incidence and clinical significance of coronary artery disease in diabetes mellitus. Archives of Internal Medicine 1947; 80: 463.

63.     Gitt AK, Schiele R, Wienbergen H i wsp.: MITRA Study. Intensive treatment of coronary artery disease in diabetic patients in clinical practice: results of the MITRA study. Acta Diabetol 2003; 40 (Suppl. 2): S343-S347.

64.     Ryden L, Standl E, Bartnik M i wsp.: Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007; 28 (1): 88-136.

65.     Malmberg K: Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997; 314: 1512-1515.

66.     Donahoe SM, Stewart GC, McCabe CH i wsp.: Diabetes and mortality following acute coronary syndromes. JAMA 2007; 298: 765-775.

67.     Fox K, Garcia MA, Ardissino D i wsp.: Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG): Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27 (11): 1341-1381.

68.     Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur Heart J 1985; 6 (3): 199-226.

69.     Hjalmarson A, Herlitz J, Holmberg S i wsp.: The Göteborg metoprolol trial. Effects on mortality and morbidity in acute myocardial infarction. Circulation 1983; 67 (6 Pt 2): I26-32.

70.     Malmberg K, Herlitz J, Hjalmarson A, Ryden L: Effects of metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardial infarction. Retrospective data from two large studies. Eur Heart J 1989; 10 (5): 423-428.

71.     McDonald CG, Majumdar SR, Mahon JL, Johnson JA: The effectiveness of β-blockers after myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28 (9): 2113-2117.

72.     Van de Werf F, Bax J, Betriu A i wsp.: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29 (23): 2909-2945.

73.     Kjekshus J, Gilpin E, Cali G Blackey R, Henning H, Ross J Jr: Diabetic patients and β-blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1990; 11 (1): 43-50.

74.     Yusuf S, Wittes J, Friedman L: Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988; 260: 2088-2093.

75.     CIBIS Investigators and Committees: A randomized trial of β-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765-1773.

76.     Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B i wsp.: Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; 8, 283 (10): 1295-1302.

77.     Packer M, Fowler MB, Roecker EB i wsp.: Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002; 22, 106 (17): 2194-2199.

78.     Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A i wsp.: COMET investigators. Effects of metoprolol and carvedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007; 93 (8): 968-973. Epub 2007 Jan 19.

79.     Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG i wsp.: Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 5, 362 (9377): 7-13.

80.     Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H.: Are β-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am Heart J 2003; 146: 848-853.

81.     Shekelle PG, Rich MW, Morton SC i wsp.: Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and β-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1529-1538.

82.     Flather MD, Shibata MC, Coats AJ i wsp.: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heatr J 2005; 26 (3): 215-225.

83.     Bell DS, Lukas MA, Holdbrook FK, Fowler MB: The effect of carvedilol on mortality risk in heart failure patients with diabetes: results of a meta-analysis. Curr Med Res Opin 2006; 22 (2): 287-296.

..............................................................................................................................................................

*ADRES DO KORESPONDENCJI:

Anna Gdula-Dymek 
Klinika Chorób Wewnętrznych
i Farmakologii Klinicznej
Katedra Farmakologii SUM
40-752 Katowice, ul. Medyków 18
tel./fax: 32 252 39 02
e-mail: agdula@poczta.fm

Pracę nadesłano: 08.07.2010 r.
Przyjęto do druku: 14.12.2010 r.